维生素D辅助治疗肺结核的机制及作用

洪 炳 综述，段凤英 审校

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西南昌 330006)



维生素D辅助治疗肺结核的机制及作用

洪 炳 综述，段凤英△审校

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西南昌 330006)

维生素D；结核，肺；免疫调节；辅助治疗

目前，肺结核仍是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题之一，为全球传染病第二大死亡疾病。2012年全球新发肺结核病例数大约860万，约130万例死于该病，同时估计约3.6%的新发病例和20.2%的老病例为耐多药肺结核。面对肺结核死灰复燃及耐药的严峻形势，迫使研究者寻找新方法来治疗肺结核。大量文献报道，肺结核患者血清25-(OH)D3水平明显降低，并推测维生素D(Vit D)缺乏会增加患肺结核的风险[1]。Rathored等[2]认为Vit D缺乏的肺结核患者可能更易产生耐多药结核病。在没有抗生素的时代，Vit D丰富的鱼肝油及光照疗法曾被用于治疗肺结核[3]。本文就近年来Vit D辅助治疗肺结核的研究新进展综述如下。

1 Vit D的代谢

Vit D主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射生成，也可以从食物中获得。Vit D首先在肝脏经25-羟化酶羟化生成25-(OH)D3，它是Vit D3在血液循环中的主要形式。25-(OH)D3转运到肾脏后经近端小管上皮细胞的l-a-羟化酶羟化生成有生物活性的1,25(OH)2D3，释放入血与Vit D受体(vitamin D receptor，VDR)结合作用于靶细胞。肾脏外其他部位的组织细胞内也具有1-a-羟化酶，局部合成1,25(OH)2D3，可通过旁分泌或自分泌方式作用于邻近组织，此途径合成量相对较少[4]。1,25(OH)2D3经典生物作用是调节钙磷代谢，近年来更多关注其非经典生物作用，尤其是在固有免疫(巨噬细胞)和适应性免疫(T细胞)中的调节作用[5]。1,25(OH)2D3或可作为一种新型的免疫手段用于辅助治疗肺结核。

2 1，25(OH)2D3辅助治疗肺结核的免疫调节机制

2.1 1，25(OH)2D3对巨噬细胞的免疫调节作用 巨噬细胞具有杀灭结核杆菌的功能，阻止结核杆菌在体内播散，1,25(OH)2D3可增强巨噬细胞对结核分枝杆菌的杀菌功能[6]。结核杆菌可激活巨噬细胞的Toll样受体(TLR1/2)，TLR1/2激活后能上调单核-巨噬细胞1-a羟化酶及VDR的表达，使1,25(OH)2D3活化增多，促进抗菌肽LL-37分泌增多而增强巨噬细胞对结核杆菌的杀菌能力[7]，抗菌肽LL-37具有抑制结核分枝杆菌生长及免疫调节的功能[8]。此外，1,25(OH)2D3还可促进单核细胞向巨噬细胞转化，使巨噬细胞增多而增强杀菌能力[9]。

2.2 1，25(OH)2D3对T细胞的免疫调节作用 T细胞主要分为辅助性T细胞(Th)和调节性T细胞(Treg)。Th包括Th1和Th2，Th1为促炎性细胞因子，主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-a，介导细胞免疫，诱导免疫排斥，可增强杀菌能力；Th2为抗炎细胞因子，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，介导体液免疫，诱导免疫耐受，Thl和Th2是互为抑制性的T细胞。有研究认为Th1产生的免疫应答在控制肺结核感染中的作用大于Th2，目前认为Th1和Th2免疫反应达到平衡时更有利于结核感染的控制。无论Th1或Th2增多，都不利于结核杆菌感染的控制并会增加机体组织免疫损伤[10]。Vit D缺乏或VDR传递信号减弱时，Thl活动增强，Th2活动减弱，诱导出Thl优势免疫应答[11]。1,25(OH)2D3能抑制Th1免疫应答，增强Th2的免疫应答，并促使T细胞分化时向Th2转化，即调控Thl/Th2免疫偏移，从而抑制因Th1引起的过强免疫反应造成的组织损害[12]。Prabhu等[13]也发现1,25(OH)2D3能抑制Th1的免疫应答，使IFN-γ和TNF-a生成减少从而减轻感染部位的炎症反应。1,25(OH)2D3调节T细胞的功能显示了其在维持机体免疫应答平衡中的重要作用，使机体在免疫损伤最小情况下清除结核杆菌[14]。

3 Vit D在肺结核中的临床作用

3.1 Vit D辅助治疗肺结核有利于疾病的恢复 流行病学显示，血清25(OH)D水平偏低会增加患肺结核的风险，同时临床研究表明约50%以上的肺结核患者存在Vit D缺乏。Desai等[15]通过检测85例肺结核患者血清25(OH)D和7-脱氢胆固醇，发现97%的患者存在Vit D缺乏。Friis等[16]也发现痰涂片阳性患者的血清25(OH)D比阴性患者更低。Vit D能否用于标准抗结核治疗(异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)患者的辅助治疗以提高治疗效果近年来进行了调查和研究。Salahuddin等[17]将259例痰涂片阳性且HIV阴性的肺结核患者随机分为干预组(共肌内注射2次600 000 IU的Vit D3，期间间隔1个月)和对照组。结果显示补充高剂量Vit D可显著使肺结核患者临床症状和影像学得到改善，并能增强25-(OH)D缺乏患者的免疫应答。Sato等[18]选取38例痰涂片和培养阳性且HIV阴性的患者，其中87%的患者有Vit D缺乏。结果显示血浆25(OH)D水平和痰转阴时间有明显负相关性。尽管治疗方案相同，但血浆25(OH)D水平低的患者痰转阴时间延长。因此推测低水平的血浆25(OH)D可能不但会加快活动性肺结核的进展，也与其治疗效果差有关。Sato等[18]认为Vit D缺乏的肺结核患者可能会延长活动性肺结核治疗的临床病程和痰转阴时间。Coussens等[19]也对95例肺结核患者随机分入干预组(间隔给予4次100 000 IU的Vit D3)和对照组。结果显示干预组炎症指标下降更快，同时分枝杆菌能更快的清除，因此认为肺结核患者抗结核治疗的同时补充Vit D辅助治疗可加快痰涂片转阴，并能减轻炎症反应。

3.2 HIV阳性肺结核患者及不缺乏Vit D的个体不宜补充Vit D Vit D辅助治疗肺结核虽然有利于患者临床症状的好转，但对于HIV阳性的肺结核患者予Vit D辅助治疗可能使病情恶化，同时不缺乏Vit D的个体补充Vit D会增加患结核的风险。Wejse等[20]认为对HIV阴性和Vit D缺乏的肺结核患者补充Vit D有积极作用，但对HIV阳性肺结核患者补充Vit D会增加病死率。Nevado等[21]认为对HIV阳性患者补充Vit D会激活HIV-1长末端重复序列，应进行抗逆转录病毒治疗或病毒负荷监测。过高的25(OH)D浓度可刺激24-羟化酶生成增多，使1,25(OH)2D3降解为无活性形式，而低1,25(OH)2D3可使肺结核感染风险增加，同时高1,25(OH)2D3水平可导致VDR表达下调造成VDR信号缺失[22]。Nielsen等[23]认为不缺乏Vit D的个体补充Vit D，反而会增加患肺结核的风险，对于缺乏的个体，补充Vit D将有益。

3.3 Vit D辅助治疗肺结核的疗效受VDR基因多态性的影响 VDR基因目前研究较多的主要为Apa Ⅰ、Bsm Ⅰ、FokⅠ和Taq Ⅰ 4类，VDR基因多态性可能影响Vit D辅助治疗肺结核的治疗效果。Martineau等[24]对146例痰涂片阳性的肺结核患者随机分入干预组(在抗结核治疗前，治疗后第14、28、42天共4次给予100 000 IU Vit D3)和对照组。患者中VDR基因类型有Taq Ⅰ和Fok Ⅰ，结果显示Vit D辅助治疗虽然对整个研究对象的痰培养转阴时间无影响，但可使Taq Ⅰ的tt基因型患者痰培养转阴时间明显缩短，说明VDR基因多态性可能与Vit D辅助治疗肺结核的疗效有关。Ralph等[25]对200例肺结核患者予精氨酸6.0 g、Vit D 50 000 IU辅助治疗，结果显示各干预组痰培养和临床症状严重程度评分无差别，作者分析可能为样本量过小及Vit D剂量使用不足有关，认为今后研究活动性肺结核应给予更高剂量的Vit D，同时推测VDR基因多态性可能会影响Vit D辅助治疗的效果。

3.4 Vit D对潜伏性结核感染的预防作用 Vit D对肺结核预防作用的研究目前较少。Vieth[26]认为在Vit D治疗肺结核时忽略了预防问题，推测补充Vit D可能对潜伏性结核感染者更有益而非活动性肺结核。目前研究往往侧重治疗，忽略了研究Vit D在预防潜伏性结核感染变成活动性肺结核中的作用。由于需要确切的证据，使得这一简单而安全的措施不能用于潜伏期低Vit D肺结核患者的预防。

4 展 望

大量研究表明，Vit D用于结核患者的辅助治疗可能有益[27]。因此，Vit D缺乏且HIV阴性肺结核患者在抗结核治疗的同时，补充Vit D可能有益。但其机制及疗效仍不太清楚，需要更大规模的临床研究来证明Vit D辅助免疫治疗结核病的安全性及有效性，或可为肺结核的治疗提供新的思路及手段。

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洪炳(1988-)，硕士研究生，主要从事呼吸系统相关疾病诊治研究。△

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