盐酸羟考酮与芬太尼分别复合丙泊酚对喉显微手术患者麻醉效果的比较

田立刚，徐迎阳，陈冰宇，袁士涛，尚 宇

解放军第463医院麻醉科，沈阳 110042

盐酸羟考酮与芬太尼分别复合丙泊酚对喉显微手术患者麻醉效果的比较

田立刚，徐迎阳，陈冰宇，袁士涛，尚 宇*

解放军第463医院麻醉科，沈阳 110042

目的：比较盐酸羟考酮与芬太尼分别复合丙泊酚对喉显微手术的麻醉效果。方法：喉显微手术患者120例，年龄22～65岁，体重42～85 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，随机均分2组（n=60例）。所有病人均采用全凭静脉麻醉。常规去氮给氧依次静注丙泊酚2.0 mg·kg-1+芬太尼3.0 μg· kg-1（F组）或丙泊酚2.0 mg·kg-1盐酸羟考酮0.1 mg·kg-1（O组），以1.0 mL·s-1的速率静脉推注芬太尼或盐酸羟考酮后，观察1 min内患者的呛咳反应，然后再给予米库氯胺2.0 mg·kg-1，待肌松完全后行气管插管。记录入室前（T0）、静注芬太尼或盐酸羟考酮后1 min（T1）、插管后1 min（T2）、插管后5 min（T3）、拔管后3 min（T4），记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）并采集静脉血用放免法检测皮质醇（Cor）、用高效液相色谱-电化学法测定去甲肾上腺素（NE）、用己糖激酶法测定血糖（Glu），同时记录麻醉诱导时两组患者呛咳反应（FIC）发生率；麻醉苏醒和离开手术室时间及恶心呕吐、呛咳躁动、咽喉疼痛、呼吸抑制等不良反应发生率。结果：F组、O组在T2、T3、T4时点NE、Cor、Glu、MAP、HR虽有所升高，但与T0相比，差异无统计学意义 （P＞0.05）；在T1时点，F组MAP明显升高、HR明显加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明显增加，O组T0与T1时点相比，差异有明显的统计学意义（P＜0.05）；F组患者FIC的发生率18例（30%）明显高于O组的0例（P＜0.05）；术后呼吸抑制F组发生率6例（10%）明显高于O组的1例（1.7%）（P＜0.05）；恶心、呕吐发生率F组10例（16.7%）明显高于O组的2例（3.3%）（P＜0.05）；两组清醒时间、离开手术室时间差异无统计学意义；两组咽喉疼痛、苏醒期呛咳躁动等不良反应发生率差异无统计学意义 （P＞0.05）。结论：盐酸羟考酮（0.1 mg·kg-1）作为全麻诱导辅助药可以增强心血管稳定性、降低围手术期的应激反应，避免FIC的发生，降低了不良反应的发生。

盐酸羟考酮；血流动力学；应激反应；喉显微手术；芬太尼；丙泊酚

支撑喉镜下喉显微手术时间短、病人周转快、心血管反应强烈、肌松要求高，基于以上特点，寻找一种合适的麻醉药配伍方案，提高患者术中安全性及术后舒适度至关重要。盐酸羟考酮是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，为纯阿片μ和κ双受体激动药，临床上广泛应用于内脏痛、癌性痛或神经病理性疼痛的治疗，是多模式镇痛的基础用药[1]。但能否作为喉显微手术全麻诱导的辅助用药，国内尚未见文献报道。本研究旨在观察盐酸羟考酮复合丙泊酚用于显微喉手术实施麻醉诱导，并与芬太尼复合丙泊酚相比，评价其对患者围麻醉期血流动力学及不良反应的影响，探讨其用于辅助全麻诱导的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机、双盲、对照研究方法。选择2013年11月～2014年10月择期全麻下行喉显微手术的患者120例，ASAⅠ～Ⅱ级，其中男79例，女41例，年龄22～65岁，体重42～85 kg，体重指数＜30 kg·m-2。病种包括：声带白斑17例，声带小结16例，声带囊肿24例，声带息肉38例，乳头状瘤25例。剔除标准：术前长期服用镇痛药、镇静药或抗抑郁药；酒精滥用史；严重心血管、呼吸及内分泌系统疾病史。

随机双盲均分为芬太尼复合丙泊酚组（F组）和盐酸羟考酮复合丙泊酚组（O组），每组60例。本试验经解放军第463医院伦理委员会批准，受试者均签署书面知情同意书。

1.2 麻醉方法

麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg。入手术室后建立上肢静脉通道，输注醋酸钠林格氏液，用Datex-Ohmeda多参数心电监护仪常规监测血压 （BP）、心率（HR）、心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）。所有病人均采用全凭静脉麻醉。常规去氮给氧，依次静注丙泊酚2.0 mg·kg-1+芬太尼3 μg·kg-1（F组，湖北宜昌人福药业有限公司，批号1140612，生理盐水稀释至5 mL）或丙泊酚2.0 mg·kg-1+盐酸羟考酮0.1 mg· kg-1（O组，英国Hamol公司，批号AW259，生理盐水稀释至5 mL），两组以1.0 mL·s-1的速率静脉推注后，观察1 min内患者的呛咳反应，然后再给予米库氯胺2.0 mg·kg-1（注药速度＞60 s），待肌松完全后行气管内插管（男性ID：5.5～6.0；女性ID：5.0～5.5），使用Ohmeda麻醉机控制通气，调节潮气量8～10 mL· kg-1，呼吸频率12～14次·min-1，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳（Et CO2）于35～40 mmHg，调整氧流量2 L·min-1，连接BIS监测仪（BISXP，Aspect Medical Systems，美国），BIS值维持在40～60之间。术中持续泵注丙泊酚及瑞芬太尼维持镇静与镇痛，间断静注米库氯胺维持肌肉松弛。若HR＜45次/分和MAP＜基础值30%时给予阿托品0.5mg和麻黄碱10mg，必要时重复给药。术终静注地塞米松10 mg，预防和减轻声门部水肿。

1.3 观察指标及方法

所有病人常规监测ECG、SpO2和BP。分别于入手术室前 （T0）、静注芬太尼或盐酸羟考酮后1 min（T1）、插管后1 min（T2）、插管后5 min（T3）、拔管后3 min（T4）记录平均动脉压（MAP）、HR并采集静脉血用放免法检测皮质醇（Cor）、用高效液相色谱-电化学法测定去甲肾上腺素（NE）、用己糖激酶法测定血糖（Glu），同时记录麻醉诱导时两组患者呛咳反应（FIC）发生率；麻醉苏醒和离开手术室时间及恶心呕吐、呛咳躁动、咽喉疼痛、呼吸抑制等不良反应发生率。

1.4 统计学处理

用SPSS13.0软件对数据进行统计处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用重复测量数据的方差分析，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况

两组患者在性别、年龄、体重、病种及手术时间差异均无显著性，具有可比性（P＞0.05）。见表1。

表1 患者的一般资料和手术情况

2.2 血流动力学及应激激素的变化

F组、O组在T2、T3、T4时点NE、Cor、Glu、MAP、HR虽有所升高，但与T0相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；在T1时点，F组的患者MAP明显升高、HR明显加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明显增加，O组的T0（手术前）与T1时点相比，各指标差异均有明显的统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者各时间点MAP、HR、NE、Cor、Glu变化（±s）

表2 两组患者各时间点MAP、HR、NE、Cor、Glu变化（±s）

与T0比较，a：P＜0.05；与F组比较，b：P＜0.05

指标组别例数T0T1T2T3T4MAP/mmHg F组60 80.5±9.2 90.0±14.1a82.1±10.2 81.8±10.0 82.3±11.1 O组60 81.0±10.1 77.6±8.4b80.8±9.8 80.4±9.7 81.9±10.0 HR/bpm F组60 80.6±10.3 92.1±15.7a81.2±10.2 80.5±11.0 82.1±11.1 O组60 79.5±9.5 73.5±8.6b78.8±9.8 80.0±10.8 81.1±10.5 NE/nmol·L-1F组60 1.98±0.44 2.80±0.81a2.05±0.48 2.02±0.46 2.01±0.45 O组60 2.00±0.51 2.05±0.60b2.03±0.52 2.01±0.49 2.03±0.47 Cor/ng·mL-1F组60 288±22 358±40a303±26 302±27 300±27 O组60 290±25 302±29b301±28 300±25 297±24 Glu/mmol·L-1F组60 4.5±0.5 5.8±0.8a4.8±0.8 4.8±0.7 4.6±0.6 O组60 4.5±0.5 4.8±0.7b4.7±0.6 4.7±0.5 4.5±0.4

2.3 两组患者FIC的发生率、严重程度、持续时间比较

F组患者FIC的发生率18例（30%）明显高于O组0例（P＜0.01）；F组FIC严重程度分别为：轻度10例（16.7%），中度5例（8.3%），重度3例（5%）；持续时间平均为（20.5±5.6）s。见表3。

表3 两组患者FIC的发生率、严重程度、持续时间比较

2.4 不良反应及苏醒情况

术后呼吸抑制F组发生率6例（10%），明显高于O组1例（1.7%）（P＜0.05）；恶心、呕吐发生率F组10例（16.7%），明显高于O组2例（3.3%）（P＜

0.05）；两组清醒时间、离开手术室时间差异无统计学意义；两组咽喉疼痛、苏醒期呛咳躁动等不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组病例不良反应发生情况比较（例，%）

3 讨 论

芬太尼是全麻诱导常用的麻醉镇痛药，复合丙泊酚用于喉显微手术麻醉，可以增进麻醉效能、降低副作用，在维持血流动力学稳定性和调控应激激素方面提供一个安全有效的手术空间。我们先前的研究结果已验证了其药物配伍的安全性和有效性[2-3]。但在临床实践中发现：阿片类药物如芬太尼作为全麻诱导时的最大缺陷是诱发呛咳反应（fentanyl-in-duced cough，FIC）[4]，剧烈咳嗽不仅可引起患者出现较强的交感神经反应，而且还会导致胸内压、气道压异常升高，造成声带囊肿的破裂、乳头状瘤体出血，特别是对气道高反应的患者，可能造成严重的心脑血管意外，甚至危及生命，影响预后。

盐酸羟考酮是目前临床上唯一的纯阿片受体激动剂，起效快，镇痛效果好，不良反应低，无呼吸抑制作用，不导致成瘾性，临床上不仅对内脏痛和神经病理性疼痛有效，对伤害性疼痛也有较好的治疗作用[5]。它在国内的上市为全麻诱导用药提供了一种新的选择。

血浆中去甲肾上腺素（NE）、皮质醇（Cor）、血糖（Glu）水平以及血压、心率的变化都是反映应激反应强弱的敏感指标。本研究结果显示：F组、O组在T2、T3、T4时点NE、Cor、Glu、MAP、HR虽有所升高，但与T0相比，差异无统计学意义，提示两组药物配伍及剂量选择均有效抑制喉显微围手术期的应激反应，稳定血流动力学。但在T1时点，F组的患者MAP明显升高、HR明显加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明显增加，与T0相比，差异有明显的统计学意义，说明F组患者采用芬太尼静脉诱导后，18例（30%）患者出现了FIC，个别患者（3例，5%）呈现爆发性的发作，造成插管前出现短暂的血压升高、心率增快，交感神经张力和应激激素分泌水平也随之增加。与之相比，O组患者采用盐酸羟考酮诱导并未出现呛咳反应以及肌肉僵直等表现，这些结果的出现主要得益于盐酸羟考酮具有以下3个方面的优势：①盐酸羟考酮起效迅速，脂溶性低，血药浓度与药效作用之间相关性好，生物利用度高（＞60%），可通过主动运行进入脑脊液中，脑内药效作用更强，使用较低的剂量也能达到良好的镇痛效果[6]。这也解释了即使选择低于芬太尼3 μg·kg-1等效剂量（芬太尼∶盐酸羟考酮效价比=0.1∶10）的盐酸羟考酮0.1 mg·kg-1也能产生相同的镇痛作用，有效地抑制应激反应；②盐酸羟考酮具有免疫抑制作用，不导致组胺释放，用药后可以降低皮质醇的水平，抑制窥喉、插管、手术引起的过度应激反应[7]；③盐酸羟考酮是半合成阿片类药物，可直接作用于延髓的咳嗽中枢而起镇咳作用，制剂中不含有枸橼酸，故不会出现类似芬太尼诱发的呛咳反应，这一优势尤其适合喉显微手术的麻醉用药[8]。

不良反应方面，与F组比较，O组患者术后呼吸抑制和恶心呕吐等发生率明显减少，其可能机制是：这些不良反应主要与μ受体的作用有关，而羟考酮主要通过外周κ受体起镇痛作用而对μ受体作用轻微[9]，避免了中枢受体兴奋引起的呼吸抑制；同时κ受体激动剂可致胃肠平滑肌松弛，恶心呕吐发生率降低，这也可能与选择的盐酸羟考酮的剂量较低有关。还发现O组患者呛咳躁动、咽喉疼痛发生率低，且对麻醉的苏醒及离开手术室时间无明显影响，说明0.1 mg·kg-1盐酸羟考酮通过作用于κ受体，可以有效减轻患者因瑞芬太尼引起的痛觉超敏所致的不良后果，并且还具有抗焦虑和精神放松作用[10]，与经典麻醉性镇痛药物（芬太尼）相比，低于等效剂量的盐酸羟考酮可能会有更好的镇静、镇痛作用。

总之，0.1 mg·kg-1盐酸羟考酮用于喉显微手术麻醉，能避免芬太尼诱发剧烈咳嗽反射所致的潜在危险因素，减轻围术期应激反应，又能有效防治苏醒期躁动，不抑制呼吸、不增加恶心呕吐的发生率，确保围手术期病人的安全。目前，盐酸羟考酮注射液在国内尚处于Ⅳ期临床应用阶段，其安全性和有效性，有待于进一步研究，期待获得更多经验为临床麻醉和术后镇痛用药寻求一个新的平衡点。

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Anesthetic Efficacy of Oxycodone Hydrochloride or Fentanyl Compounding Propofol in Patients with Laryngeal Microsurgery Anaesthesia

TIAN Li-gang,XU Ying-yang,CHEN Bing-yu,YUAN Shi-tao,SHANG Yu*
Department of Anesthesiology,the 463rd Hospital of PLA,Shenyang 110042,China

Objective:To compare the anesthetic efficacy of oxycodone hydrochloride or fentanyl com-pounding propofol in patients with laryngeal microsurgery anaesthesia.Methods:One hundred and twenty patients(aged 22 to 65 years old,weighing 42-85 kg,ASA grade I-II)were randomly divided into 2 groups (n=60),all patients underwent total intravenous anesthesia.Routine preoxygenation was followed by intra-venous injection of propofol 2.0 mg·kg-1and fentanyl 3.0 μg·kg-1(group F)or oxycodone hydrochloride 0.1 mg·kg-1(group O),at a rate of 1.0 mL·s-1.Cough reaction (FIC)was observed for 1 min,and then patients were given mivacurium chloramine 2.0 mg·kg-1and intubated after their muscles were relaxed completely.At the time points of T0(entering the room),T1(1 min after fentanyl or oxycodone hydrochloride injection),T2(1 min after intubation),T3(5 mins after intubation)and T4(3 mins after extubation),HR,MAP and cough incidence were recorded.Meanwhile,blood cortisol(Cor),NE and glucose(Glu)levels were detected by ra-dioimmunoassay,high performance liquid chromatography and hexokinase assay,respectively.Further,anes-thesia time,anesthesia recovery time,nausea and vomiting,sore throat,respiratory depression and other ad-verse effects were also recorded.Results:At T2,T3and T4,the values of NE,Cor,Glu,MAP and HR had slight increase in group F and group O,but did not show any significant difference with those of the same group at T0(P＞0.05);And at T1,NE,Cor,Glu,MAP and HR significantly increased in group F compared with those in group O.The incidence of FIC in group F (18 cases)was much higher than that in group O (0).The Adverse incidents in group F were more than those in group O,such as respiratory depression, nausea and vomiting,but the waking time and leaving surgery room time in these two groups did not show any statistically significant difference (P＞0.05).Conclusion:As an induction adjuvant in general anesthesia, oxycodone hydrochloride (0.1 mg·kg-1)can enhance the cardiovascular stability,reduce the stress response during operation period,avoid the occurrence of FIC and reduce the incidence of adverse reactions.

Oxycodone hydrochloride;Hemodynamic;Stress response;Laryngeal microsurgery;Fentanyl; Propofol

R969.4

A

1673-7806（2015）05-443-04

田立刚，男，主治医师，研究方向：静脉麻醉E-mail:duanxiaoxiao1981@163.com

*通信作者尚宇，男，副主任医师，研究方向：静脉麻醉E-mail:feifeiyu999@126.com

2015-05-08

2015-07-14