华法林相关肾病研究进展

徐 航，唐无忌，苏 适，彭可瑞，葛卫红南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 0008；中国药科大学，南京 0009

华法林相关肾病研究进展

徐 航1，唐无忌2，苏 适1，彭可瑞2，葛卫红1
1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2中国药科大学，南京 210009

华法林是临床上处方量最大的口服抗凝药，用于多种血栓性疾病的预防和治疗。近年来有国外学者提出了“华法林相关肾病”这一概念，本文就其相关问题进行综述。

华法林；不良反应；肾病

华法林（warfarin）于1954年上市，是目前应用最广泛的口服抗凝药物。通过抑制维生素K环氧化物还原酶，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成，发挥抗凝作用[1]。华法林主要用于多种血栓性疾病的预防和治疗[2]。由于华法林治疗窗较窄，使用过程中需要监测国际标准化比值 （international normalized ra-tio，INR），使用不当极易造成严重的出血反应。近年来，华法林相关不良事件的报道越来越多，甚至国外有学者发现华法林抗凝过量易导致急性肾衰竭，故提出了“华法林相关肾病”这一概念，本文就目前相关研究进展作一综述。

1 华法林相关肾病概念的提出

Brodsky[3]的研究回顾了9例有血尿、急性肾衰且华法林抗凝过量患者的肾穿刺活检病理报告，发现这些患者肾小囊中有红细胞、肾小管中有很多闭塞型管状红细胞柱，推断可能与华法林抗凝过量有关，从而引发急性肾衰竭。2010年 Brodsky[4]再次回顾了148例慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者，发现华法林抗凝过量会加速CKD的进展。2011年Brodsky[5]开展了一项大型的回顾性研究，纳入4006名服用华法林且INR维持在3.0之上的非CKD患者，发现“华法林相关肾病”除了发生于CKD患者，也会发生于非CKD患者，且发生后会显著增加死亡率。因此，确证了“华法林相关肾病”是华法林治疗过程中一种严重的并发症，同时提出了“华法林相关肾病”（warfarin-related nephropathy，WRN）的概念。

WRN是指患者在接受华法林治疗时，INR＞3.0且一周内出现不明原因血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞3.0 mg·dL-1状况，这一期间没有出血现象的发生。

2 流行病学

Brodsky等[5]进行的大型回顾性研究发现，WRN总体发病率为20.5%，CKD患者发病率为33%，非CKD患者发病率为16.5%，且发生WRN的患者死亡率显著高于非WRN患者（P=0.049）；An等[6]在纳入的1297名韩国患者中发现WRN的发生率为19.3%，CKD患者发病率为24%，非CKD患者发病率为17.4%；WRN患者的死亡率为42.8%，非WRN患者的死亡率为26.3%。以上数据都表明WRN是华法林治疗过程中一种常见的并发症，且一旦发生则死亡率极高，因此，临床上面对WRN危险因素较多的患者，应引起重视。

3 华法林相关肾病发病机制

WRN发病机制尚不明确，Brodsky[3]的肾脏活检报告表明，WRN直接发病机制可能为管型红细胞堵塞肾小管；Ware[7]在WRN动物模型中发现，即使红细胞未完全堵塞肾小管，红细胞的氧化应激作用也会直接损害肾小管；Kapoor[8]报道了华法林治疗可能诱发间质性肾炎，且华法林能干扰生长停滞特异基因6产物的活性，从而影响肾小球系膜细胞的功能。以上这些都可能与WRN发病有关，但是具体的发病机制还有待进一步研究。

4 危险因素

Brodsky[5]发现，WRN容易在老年患者中发生，若患者合并心衰、糖尿病或高血压，WRN的发生率也随之升高。An[6]在研究韩国人WRN发生率时发现，心衰、低白蛋白血症及血清谷草转氨酶（aspar-tate transaminase，AST）升高均会增加患者发生WRN的风险。上述研究均显示WRN在CKD人群中发生率比非CKD人群高。

现就WRN的危险因素进行讨论。

4.1 年龄

WRN发病率随着年龄的增大而增加，可能原因：①人肾脏功能从40岁开始逐渐下降，每10年下降约10%，90岁时肾血流量仅为年轻时的50%[9]；②随着年龄增加，健存的肾单位数量会减少、基底膜増厚、小动脉发生玻璃样病变[10-11]；③高血压病、糖尿病及高脂血症等疾病，在老年患者中发病率相对较高，会加速肾小球及肾动脉的硬化进程。

4.2 糖尿病

长期高血糖，体内的葡萄糖会与蛋白质、脂质及核酸发生非酶促反应，产物为糖基化终末物质（advanced glycation end products，AGEs）。肾脏为清除AGEs的主要场所。AGEs会与系膜细胞上受体结合介导血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的产生，促进一些细胞因子如转化生长因子β1（TGF-β1）、促生长因子（IGF）等合成和分泌，导致肾小球硬化[12]。因此，糖尿病患者会产生大量的AGEs，聚集在肾脏时易导致肾损害。

4.3 心脏衰竭

心衰时心排量减少，肾脏血流量减少，肾小球滤过率降低，导致肾功能受损；心衰致交感神经系统激活，肾血管呈持续收缩，影响肾脏功能；心衰患者血容量扩张，血液稀释，易造成稀释性低白蛋白血症[13]，增强华法林的抗凝作用。

4.4 高血压病

人体在长期高血压状态下，肾脏受损因素主要是[14]：血流动力学方面，系统血压的升高导致肾小动脉处于长期收缩状态，随着高血压疾病进展，患者的肾小动脉硬化，管壁增厚，管腔狭窄，肾血管发生一系列结构和功能适应性的改变，导致患者出现缺血性肾损伤；非血流动力学方面，血管活性物质不平衡。炎症因子如血浆C-反应蛋白、白介素-1β、肿瘤坏死因子-α等增多，高血压相关的免疫机制如抗G蛋白偶联型β1、AT1、α1等自身抗体的形成，活性氧升高也参与了肾脏损害反应。

4.5 低血清白蛋白

华法林的蛋白结合率是97%，剩余的3%为游离状态，在人体内发挥疗效[15]。当血清中的白蛋白减少时，游离型的华法林增加，导致华法林作用增强，从而增加患者出血的风险[16]。

4.6 肝功能受损

华法林经肝脏微粒体内的细胞色素P450酶使之羟基化而代谢。因此，肝功能受损会导致华法林代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；其次，肝功能受损时，凝血因子生成减少，人体凝血功能降低。这两个因素都会导致华法林抗凝过量[17]。

4.7 药物影响

Brodsky[5]研究发现，增加肾小球静水压（glomerular hydrostatic pressure，PG）的药物如非二氢吡啶类钙拮抗剂、β2受体阻滞剂等会增加WRN的风险，同时使用其他影响凝血系统的药物，也会使WRN危险加大。

4.8 INR偏高

当患者使用华法林且抗凝过度时（INR＞3.0）容易导致肾小管出血，产生管型红细胞柱堵塞肾小管，患者若存在上述危险因素，肾功能下降或抗凝作用加强，则更加容易发生急性肾损伤甚至急性肾衰竭。

5 华法林相关肾病的预防和治疗

WRN的预防和治疗仍在研究阶段，Brodsky[5]发现，使用他汀类药物能降低肾小球毛细血管的通透性，减少蛋白尿，保护WRN患者肾功能。Ware[7]在切除了5/6肾脏的小鼠模型中，发现N-乙酰半胱氨酸因抗氧化作用，能减少转化生长因子-1的生成，恢复神经元型一氧化氮酶的合成，延缓模型鼠肾小球硬化，对WRN鼠有保护作用。Ozcan[18]发现，在有WRN的5/6肾切除术小鼠中使用维生素K不仅能逆转抗凝过量，而且能促进WRN病情的恢复。

6 小 结

WRN是华法林治疗过程中的一种常见并发症，目前对其发病机制、预防和治疗方法尚不明确，因此医生和药师应对抗凝患者进行必要的评估。对于WRN高危患者，应更加密切的监测华法林抗凝情况及肾功能，一旦出现抗凝过量或肾功能异常，应尽早处理，防止WRN的发生。同时需大型的前瞻性临床试验进一步研究WRN的发病情况、治疗手段，帮助医生和药师预防和治疗WRN。

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本期继续教育试题答案：BADBC DCDAB

学习测试

将问题页剪下后答题，复印无效（累计5期答题页一并寄回编辑部，可授予Ⅱ类学分证书5分）

A.GnRH拮抗剂

B.GnRH类似物

C.手术去势

D.最大限度雄激素阻断

A.间隔1周，连续3次血清PSA上升，较最低值升高50%以上。

B.间隔2周，连续3次血清PSA上升，较最低值升高50%以上。

C.间隔1月，连续3次血清PSA上升，较最低值升高50%以上。

D.间隔3周，连续3次血清PSA上升，较最低值升高50%以上。

A.年龄

B.种族

C.家族史

D.肥胖

A.前列地尔

B.非那雄胺

C.甲地孕酮

D.Sipuleucel-T

A.减轻毒副作用

B.直接抑制雄激素合成

C.抗雄激素撤除综合征

D.增强特异性免疫功能

A.多西他赛

B.卡巴他赛

C.免疫治疗

D.观察

A.阿比特龙

B.比卡鲁胺

C.卡巴他赛

D.Sa-153

A.多西他赛

B.酮康唑

C.雌莫司汀

D.Sipuleucel-T

A.早期前列腺癌一线治疗

B.未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的mCRPC患者

C.未经化疗有症状但身体状况良好的mCRPC患者

D.既往接受过多西他赛化疗且身体状况较差的mCRPC患者

A.维生素D

B.Si-89

C.地诺单抗

D.唑来膦酸

Review on Warfarin-related Nephropathy

XU Hang1,TANG Wu-ji2,SU Shi1,PENG Ke-rui2,GE Wei-hong1
1Department of Pharmacy,Nanj ing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008;2China Pharmaceutical University,Nanjing 211198

Warfarin is the most prescribed anticoagulant for the prevention and treatment of thrombosis. The article is aimed to review the knowledge of warfarin-related nephropathy which has been put forward recent years.

Warfarin;Adverse reaction;Nephropathy

R973+.2；R692

A

1673-7806（2015）05-484-03

徐航，女，副主任药师 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2015-05-07

2015-06-04