实施新修订药品GMP过程中的中药技术转让相关技术要求

北京市药品审评中心（100053）于震 田晓娟 周立新 张雪 佟利家

1 总体要求

在101号文中对于药学研究资料，要求“按照《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注[2009]518号）附件‘第二部分生产技术转让’中‘5.药学研究资料’相对应内容的要求提供”。一般应符合《药品注册管理办法》附件1“药学研究资料”的一般原则，采用对比研究的方式，以图表和文字进行表达，展现药品在转让前后的一致性或变化程度，注意前后资料表述的连贯性和一致性。关注转让前后的一致性和规模匹配性，确保药品转让后安全有效质量可控。

2 具体要求

2.1 工艺研究资料

应详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、设备原理、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等要求，提供对生产过程工艺参数进行验证的资料。受让方生产规模的变化如超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，并提交验证资料。

工艺研究一般包括饮片前处理、提取、纯化、成型、包装等主要工艺过程，具体要求如下。

转让双方前处理方法与过程应一致，生产饮片规格应一致，粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成分等方面保持一致。

转让双方提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致；提取用溶媒及用量、次数、温度、时间等参数应相同；浸膏或干浸膏得率范围应一致；提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。

转让双方纯化工艺的过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备；应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。

转让双方浓缩或干燥的工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致；应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致；变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。

转让双方成型的工艺过程、操作步骤应一致；国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致，如未明确，转入方应与转出方保持一致；调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致；成型工艺设备应保持一致，如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性；应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。

转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工艺规程。

受让方生产过程中所用材料的来源和质量应与转让方一致，生产中的质量控制方法，应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间等，同时详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方应保持一致。

转让双方的工艺流程图应涵盖主要工艺步骤、工艺参数，有相应的洁净级别，有各物料的加入顺序及主要监控环节，转让双方应保持一致。

2.2 原料药生产工艺的研究资料

该内容主要是指中药有效成份制剂和有效部位制剂所用原料药，原料药制备工艺研究资料要求与“1.工艺研究资料”的一般要求相同。受让方所用的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数一般不允许变更。

2.3 制剂处方及生产工艺研究资料。

转让双方的制剂处方组成和用量应一致，按列表对比方法，提供转让双方详细的处方数据，其中浸膏、干浸膏、挥发油、调整总量的辅料或溶剂的用量可以用范围表示。受让方制剂的生产工艺和工艺参数，以及所使用辅料种类和用量、原料药来源不允许变更。

针对制剂处方中毒性药味(大毒剧毒等)的用量、炮制情况，化学药品的主要不良反应、撤市情况等，应予以关注。

制剂的生产工艺研究资料按照“1.工艺研究资料”的一般要求执行。

2.4 质量研究工作的试验资料

转让双方应提供制剂的质量标准、质量对比研究资料。对于某些质量标准水平较低或项目不完整，如：未建立中药药味含量测定、中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查、含有毒性饮片的未建立质控方法等情况，应增加检测指标进行对比研究，对比资料中增加的质控指标应提供方法学考察资料，并附有图谱、照片等。通过对比研究，转让双方药品的质量应基本一致。

中药注射剂应符合《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中质量研究和质量标准要求。

对转让方批准证明性文件中的有关要求应进行说明，需要研究的，应提供研究资料。

2.5 样品的检验报告书

对连续生产的3批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验合格，检验结果可用数据定量表示的，应提供检验的具体数据，不能用符合规定来表述 。

2.6 药材、原料药、辅料等的来源及质量标准、检验报告书。

注意说明与转让方原使用的药材、原料药和辅料等的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性。

应提供处方药味（中药饮片、中药提取物、有效成份、有效部位等）、辅料、生产过程所用材料（乙醇、大孔吸附树脂等）的符合药用要求的来源资料、质量标准、检验报告书等，并逐一提供转让双方的对比资料，说明一致性情况。

中药饮片应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。

中药饮片的基原、入药部位等，转让双方和标准应相同。多基原的中药饮片，如转让方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，受让方应保持一致。

中药饮片的产地转让双方应尽量保持一致。中药饮片的购买来源，转让双方应有合法的饮片供应商，提供购销合同、供应商的资质证明、购买清单、发票复印件等。

特殊管理的饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂粟壳、麝香、羚羊角等。如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛黄，应提供相关的批准证明性文件。

针对中药提取物、有效成份、有效部位，转让双方在来源、批准文号、制备工艺、生产厂、购销渠道、质量控制、质量标准、纯度（含量）、关键指标等方面应保持一致，通过列表对比的方法，提供对比研究资料。

中药提取和提取物的生产和使用，应符合《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》（食药监药化监〔2014〕135号）的要求。

转让双方的辅料应符合药用标准，首选具有国家标准和批准文号的辅料，并有合法来源，可在执行标准、主要质控指标等项目进行对比，转让双方具有一致性。

生产过程中所用材料，如提取用溶媒、调节酸碱的物质、过滤的材料、纯化工艺所用材料的型号或级别、标准、处理方法、质控要求等，转让双方应保持一致。

2.7 药物稳定性研究资料

按照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，对受让方生产的3批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较。一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。

转让双方的药品稳定性情况应进行对比，转让后，不能降低药品稳定性。

对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。

2.8 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

直接接触药品的包装材料和容器不得变更，质量标准不得低于转出方。

3 总结

针对实施新修订药品GMP过程中的中药技术转让的技术审评，应遵循一致性和匹配性原则，通过对制剂处方研究、生产工艺研究、质量研究、稳定性研究及直接接触药品的包装材料及容器选择依据等进行评价，重点评价转让前后药品质量的一致性，从而保证药品安全、有效、质量可控。