2 型糖尿病与肾癌发病风险的Meta 分析

吴坚坚，方针强，贾维胜，周 锋，陈 伟，叶 钢 (第三军医大学新桥医院泌尿外科，重庆400037)

2 型糖尿病是糖尿病最主要的类型，其发病率呈逐年上升的趋势［1-2］。近年来，许多研究［3-5］表明2 型糖尿病能显著增加肝癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤的发病风险。在泌尿系统的恶性肿瘤中，肾癌是继膀胱癌和前列腺癌之后的第三大恶性肿瘤。尽管肾癌的具体发病机制仍不清楚，但吸烟、肥胖、高血压等因素已被证实可促进肾癌的发生发展［6-7］。同时，吸烟、肥胖等因素与2 型糖尿病的发生密切相关［8-9］，因此我们推测2型糖尿病和肾癌可能具有潜在的关联。

许多流行病学研究［10-17］对2 型糖尿与肾癌的关系进行了探讨，但其结果并不一致。曾经有2 项研究［18-19］通过Meta 分析已经证实糖尿病可以显著增加肾癌的发病风险，但是这2 项研究综合了其他类型的糖尿病，并没有明确单独指出2 型糖尿病是否为肾癌的危险因素，而且研究中纳入了病例对照研究，明显增加了选择偏倚、信息偏倚，使结果受到一定的影响。因此，为了进一步阐明2 型糖尿病和肾癌之间的确切关系，本文以队列研究进行Meta 分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索

电子检索PubMed、Medline、CNKI 及维普数据库从建库至2014 年7 月所有关于2 型糖尿病与肾癌发病风险关系的队列研究。英文检索关键词为“renal cell cancer”或“renal cell carcinoma”或“kidney cancer”和“diabetes mellitus”或“type 2 diabetes”;中文检索词为“肾癌”和“2 型糖尿病”或“糖尿病”。并通过手工检索纳入文献的参考文献，必要时联系原文献作者以获取相关数据。

1.2 纳入和排除标准

本研究相关文献的纳入标准:①文章为队列研究;②文章主题是2 型糖尿病与肾癌发生风险的关系;③文章完整报道了统计指标相对危险度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)，或统计学指标可通过文章中数据计算获得;④文章以中文或英文方式全文发表。排除标准如下:①文章为病例对照研究、综述、个案报道、基础动物实验等;②文章报道内容(如暴露因素、结局事件)与本研究无关;③文章未完整的报道统计指标相对危险度或比值比，或通过文章中数据不能得出;④文章以非中文或者非英文方式发表;⑤文章以摘要、会议论文、信件等方式发表。根据纳入和排除标准，阅读文献题目和摘要，初步排除明显不符合的文献，对可能被纳入的文献均进行全文阅读。

1.3 数据采集

根据文献纳入标准有针对性地收集以下相关资料:第一作者的姓名、发表时间、研究人群、研究对象年龄范围、发病例数和研究总人数、多因素校正获得的相对危险度RR 及其相应的95%可信区间(CI)。

1.4 统计分析

本研究采用STATA 12.0 软件进行分析。以相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)评价2 型糖尿病与肾癌发病风险之间的关系。通过f 检验对纳入研究进行异质性检验，如果无异质性(P ＞0.05，I2＜50%)，则用固定效应模型进行分析;如果存在异质性(P ＜0.05，I2＞50%)，则采用随机效应模型进行分析;依次排除各个文献进行敏感性分析，以探讨每个纳入文献对总体结果的影响;最后，以Begg’s 检验及Egger’s 检验明确是否存在发表偏倚。在本研究中，所有统计结果P ＜0.05，则认为有显著的统计学差异。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

根据纳入和排除标准，最初在以上数据库中检索到2 024篇相关文献，但是其中大部分文献被排除。最后，共有8 篇符合本研究要求的文献被纳入［10-17］。文献检索流程如图1。纳入的8 篇队列研究发表时间为2004 年至2014 年，全部以英文形式发表。共纳入2 型糖尿病暴露人数1 266 969 例，肾癌发病例数3 819 例;按研究人群统计，美国3 篇［10，14-15］，英国2 篇［11-12］，瑞典1 篇［13］，中国台湾1 篇［16］，中国大陆1 篇［17］;4 项研究区分了男女性各自的肾癌发病风险;6 项结果显示2 型糖尿病能显著增加肾癌的发病风险，4 项结果显示2 型糖尿病并不是肾癌的危险因素。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta 分析结果

我们对纳入的8 篇文献进行Meta 分析。异质性检验提示I2=96.2%，P ＜0.05，说明各研究间存在异质性，故采用随机效应模型对2 型糖尿病与肾癌发病风险的关系进行分析，通过软件得出合并值RR及95%CI为1.55(1.24，1.92)，P ＜0.05，差异有统计学意义。说明与非2 型糖尿病人群相比，2 型糖尿病人群中肾癌的发病风险显著提高，2 型糖尿病是肾癌的危险因素，分析结果见图2。

图2 2 型糖尿病与肾癌发病关系的Meta 分析结果

根据不同性别进行亚组分析。如图3 所示，纳入的8 篇文献中，各有3 篇文献分别给出了2 型糖尿病与肾癌发病风险在男性和女性人群中的关系。通过软件分析得出，在女性人群中，2 型糖尿病能显著增加肾癌的发病风险，RR 及95%CI为1.66(1.07，2.56)，P ＜0.05;在男性人群中，仍然发现2 型糖尿病是肾癌的危险因素，RR及95%CI为1.30(1.05，1.61)，P ＜0.05。

图3 男性及女性人群中2 型糖尿病与肾癌发病风险的关系

2.3 敏感性分析

为了探讨各个纳入文献对总体结果的影响，我们进行了敏感性分析。依次排除各个纳入文献，剩余研究的合并值与总体结果相比变化不大，均提示2 型糖尿病是肾癌的发病风险，说明结果较为可靠。敏感性分析结果见图4。

图4 敏感性分析森林图

2.4 发表偏倚

我们以Begg’s 及Egger’s 检验明确是否存在发表偏倚。如图5 所示，所纳入文献基本对称分布于区域内。同时，Begg’s检验(P=0.858)及Egger’s 检验(P =0.409)提示无显著统计学差异，即本研究受发表偏倚影响的可能性较小。

图5 发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究通过对纳入的8 项队列研究进行Meta 分析提示，2 型糖尿病能显著增加肾癌的发病风险，与非2 型糖尿病人群相比，患2 型糖尿病人群肾癌的发病风险增加了55%。

尽管已有较多的研究［20-22］对糖尿病与肾癌发病风险的关系进行了探讨，但是这些研究并没有单独阐明2型糖尿病与肾癌的发病关系。1985 年O’Mara 等［23］进行的一项病例对照研究发现，2 型糖尿病能增加肾癌的发病风险，但研究只纳入了女性人群，并没有对总体2 型糖尿病人群进行研究，具有一定的选择偏倚和信息偏倚。后续一些队列研究［10-12］并没有明确2 型糖尿病是肾癌的危险因素，但是2010 年的一项队列研究［13］表明2 型糖尿病人群中肾癌发病率是正常人群的2.5倍。相似的，最近的2 项队列研究［16-17］提示2 型糖尿病能显著提高肾癌的发病风险。众多研究不一致的结论给研究者们带来了困惑，为了进一步阐明2 型糖尿病与肾癌发病风险的关系，本研究对纳入文献进行合并，结果发现2 型糖尿病和肾癌的发病风险有着密切联系，前者可能是促进后者发生发展的重要因素。

迄今为止，有关2 型糖尿病增加肾癌发病风险的具体机制还不完全明确，目前认为其与胰岛素抵抗、高血糖以及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平增高等因素有关［24］。主要原因有:①胰岛素不仅可以促进恶性细胞的扩散及转移，而且能够刺激IGF-1 的产生，从而促进有丝分裂，减少细胞凋亡，增加肿瘤发生的概率［25-26］;②高血糖可通过调节胆固醇代谢、Ras 系统、及激活蛋白激酶系统引起致癌作用［27-28］;③2 型糖尿病可以通过促进炎症细胞因子产生和提高氧化应激而发生致癌作用［14］;④早期2 型糖尿病会导致肾脏肥大，这可能也是2 型糖尿病导致肾癌的另一重要环节［20］。

与其他同类研究相比，本研究具有明显的优势。我们采用Meta 分析的方法首次单独阐明了2 型糖尿病和肾癌发病风险关系，本研究中所有纳入文献均为队列研究，明显减少了研究人群的选择性偏倚，而且本研究通过Meta 分析法合并后，样本量显著增大，明显提高了结论的说服力。虽然本研究确定了2 型糖尿病和肾癌发病风险的关系，但是还是有几点不足需要说明:①大部分的研究都是来自西方国家，这些国家的高脂肪、高热量的饮食习惯可能会增加2 型糖尿病和肾癌的发病风险［29］。②不同的肾癌病理类型及分级可能会影响结果的解释。有研究［18］表明，糖尿病对肾癌总体危险度的影响明显高于对肾透明细胞癌的影响。③使用降糖药物可能会影响2 型糖尿病和肾癌之间的关联，例如胰岛素的使用可能会增加多种肿瘤的发病风险［30］，二甲双胍的使用可能会降低患前列腺癌的风险［31］。④本研究存在明显的异质性，如研究人群、肾癌的病理类型以及其他一些未校正的因素存在于各研究之间。

综上所述，本研究结果提示2 型糖尿病能够增加肾癌的发病风险。这一结论可以为肾癌的预防和治疗提供科学依据，提倡广大人群健康饮食、适当锻炼，积极预防控制2 型糖尿病的发生发展，对降低肾癌的发病具有重要意义。

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