氟丙嘧草酯的合成新工艺

李爱军，廖道华，高 倩，郭 栋，陈立鹏

(华东理工大学药学院，上海 200237)

氟丙嘧草酯【{2-氯-5-［1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基］苯甲酸-1-(丙烯氧基羰基)-1-甲基乙基酯}(1)】是一类高效，选择性强以及对环境友好的脲嘧啶类除草剂，属于原卟啉原氧化酶抑制剂［1］，主要用于果园(包括葡萄园)、棉花地和非耕地，芽前处理防除禾本科杂草，以及一年生和多年生阔叶杂草、莎草等［2］。

对于1的合成，文献［3］方法采用2-氯-5-硝基苯甲酸为原料，经酰氯化、与2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯缩合得2-氯-5-硝基苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，再经还原、异氰酸化、与 3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得1。该路线的弊端在于:(1)将氨基用光气或双光气异氰酸化得到异氰酸酯，其高度不饱和的基团对水分十分敏感［4］，实验需严格控水，条件较苛刻;(2)先接上侧链之后，以分子结构较大的中间体去成环，会使得反应副产物增多，影响总收率;(3)3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的氮上甲基存在位阻效应，对成环有不利影响。

刘长令等［5］报道了另一条合成路线:先用甲醇保护羧基，然后以较小的分子结构去合成脲嘧啶环中间体，最后连接侧链得1。但是该路线到目前为止没有实验报道。本文参考文献［5］的思路，但改用氯甲酸乙酯和2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯反应得2-氯-5-(乙氧羰基)氨基苯甲酸甲酯(3);3与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得脲嘧啶环中间体(4);4再经甲基化、水解、酰化和缩合反应合成 1(Scheme 1)，总收率 55.2%，纯度99.1%。中间体和产物结构经1H NMR和EI-MS确证。

Scheme 1

本文采用方法对4的合成效果较好，既避免了异氰酸酯对水的敏感性，也消除了甲氨基的位阻效应，反应操作简便，收率较高。Scheme 1合成路线具有操作方便、安全性好、收率较高等特点，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-7型三用紫外分析仪;Brukor AVANCE 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);HP 5989A型质谱仪。

2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯［6］，2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯［7］和 3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯［8］按文献方法合成;氢化钠(含量60%)，上海天莲化工有限公司;硫酸二甲酯，上海凌峰化学试剂有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯(2)的合成

在压力反应釜中加入2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯20 g(93 mmol)，1%Pt/C 催化剂0.2 g，三乙胺0.2 g和甲醇 40 mL，搅拌下用氮气置换，于 3.0 MPa氢压，85℃ ～90℃反应2 h。抽滤，滤饼(催化剂)可重复使用。滤液加水50 mL，用二氯甲烷(3×70 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体 2 16.2 g，收率 93.9%;1H NMR δ:7.16(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.71(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，3.89(s，3H，CH3);EI-MS m/z:185.0［M+］，154.0，126.0，91.0，77.0。

(2)3的合成

在四口烧瓶中依次加入2 9.3 g(50 mmol)，吡啶6.3 g(80 mmol)和二氯甲烷100 mL，搅拌下于0℃ ～5℃滴加氯甲酸乙酯6.5 g(60 mmol)，滴毕，于0℃ ～5℃反应30 min;于室温反应3 h(TLC跟踪)。加入二氯甲烷20 mL，依次用1 mol·L－1盐酸(3×30 mL)，饱和碳酸氢钠溶液(3×30 mL)和水(3×30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色固体 3 12.5 g，收率 97.0%;1H NMR δ:7.84(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.53(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.39(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，4.25(m，2H，CH2)，3.93(s，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3);EI-MS m/z:257.0［M+］，226.0，211.0，198.0，180.0，154.0。

(3)2-氯-5-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯(5)的合成

氮气保护，在四口烧瓶中加入氢化钠1.4 g(35 mmol)和无水DMF 20 mL，搅拌使其成悬浮液;加入 N-甲基吡咯烷酮(NMP)3.0 g(30 mmol)，于0 ℃ ～5 ℃缓慢滴加 3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯5.5 g(30 mmol)，滴毕，于40℃反应30 min。于30 min内滴加3 7.7 g(30 mmol)的DMF(15 mL)溶液;于室温反应30 min;于135℃ ～140℃反应5 h。加入碳酸钾5.0 g和硫酸二甲酯3.8 g(30 mmol)，于室温反应3 h。倒入30 mL氨水中，搅拌下加水50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液(3×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液脱溶后用异丙醇重结晶得白色固体，于60℃真空干燥12 h得白色固体 5 10.8 g，m.p.167 ℃ ～168 ℃(168 ℃ ～169 ℃［9］)，收率80.9%(3→5);1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(s，1H，ArH)，7.74(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.53(s，1H，CH3)，3.86(t，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3);EI-MS m/z:362.0［M+］，347.0，331.0，211.0，180.0，152.0。

(4)2-氯-5-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-三氯甲基嘧啶-1-基)苯甲酸(6)的合成

在四口烧瓶中加入5 4.7 g(13 mmol)，冰醋酸30 mL和盐酸30 mL，搅拌使其溶解;于70℃反应8 h。减压蒸除冰醋酸，剩余物倒入100 mL水中，有固体析出。过滤，滤饼用水洗至中性，于60℃真空干燥12 h得白色固体6 4.1 g，收率91.2%;EI-MS m/z:348.0［M+］，331.0，197.0，180.0，152.0。

(5)1的合成

在四口烧瓶中加入6 3.4 g(10 mmol)和氯仿30 mL，搅拌使其溶解;加入草酰氯 1.8 g(14 mmol)和几滴DMF，于室温反应3 h。过滤，滤液脱溶得棕色固体3.4 g。加入氯仿20 mL，搅拌使其溶解;加入吡啶1.5 g和少量碘化钠，加入2-羟基-2-甲基丙酸烯丙酯 1.6 g(11 mmol)，于 50℃ ～55℃反应5 h(TLC跟踪)。倒入30 mL水中，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用1 mol·L－1盐酸洗涤至pH 5;用饱和碳酸氢钠溶液(3×20 mL)洗涤，用水(3×20 mL)洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得油状物，用异丙醇重结晶得白色固体1 3.9 g，m.p.110 ℃ ～112 ℃(113 ℃［5］)，收率 82.2%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.66(s，1H，ArH)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.21(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.31(s，1H，uracil-CH)，5.84(m，1H，CH)，5.27(d，J=17.2 Hz，1H，CH)，5.17(d，J=10.8 Hz，1H，CH)，4.59(d，J=5.2 Hz，2H，CH2)，3.49(s，3H，CH3)，1.63(s，6H，CH3);EI-MS m/z:474.1［M+］，331.0，303.0，180.0，152.0。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)4的合成

合成脲嘧啶环结构是合成1的关键反应。实验中，我们曾先在苯环上接上侧链基团制备异氰酸酯，再与3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环。但TLC跟踪发现，副产物较多，收率较低，而且带有侧链基团的取代苯胺与氯甲酸乙酯反应制备2-氯-5-(乙氧羰基氨基)苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，将其与 3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环，TLC跟踪显示，副产物也较多，收率较低。由此可见，侧链基团对于脲嘧啶环的形成是有影响的，并且甲氨基的位阻效应也增加了环合的困难。

在以上实验结果的基础上，我们采用2与氯甲酸乙酯反应得3;3再与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环，并加入NMP催化反应，环合后再用硫酸二甲酯甲基化，两步反应总收率较高(80.9%)。

(2)2的合成

文献［3］方法采用铁粉还原硝基，虽然铁粉还原成本低，但后处理复杂，也严重污染环境。本文采用铂碳催化加氢的方式，收率较高(93.9%)，纯度也较高(94.2%)，后处理简单，且铂碳可以多次重复使用。

(3)6的合成

文献［10］方法采用三溴化硼脱甲基制备6。由于三溴化硼具有较强的毒性和腐蚀性，遇水极易分解，在工业生产中存在诸多的安全问题。本文采用冰乙酸作溶剂，浓盐酸催化水解的方式，操作简便，安全性好，收率较高。

(4)1的合成

在1的合成中，加入少量碘化钠催化反应。碘负离子具有较强的亲核性，同时又是很好的离去基团，缩短了反应时间，该反应与酰化反应的总收率为82.2%。同时，通过筛选溶剂，发现CHCl3作溶剂时反应的效果最佳，HPLC跟踪发现纯度较高(99.1%)，收率也较高(82.2%)。

［1］马士存，姜美锋，张茜，等.脲嘧啶类除草剂的研究进展［J］.农药研究与应用，2010，(1):1－5.

［2］Y Morishima，A Amano，O Yamashita，et al.Butafenacil-a powerful herbicide for weed control in orchards and alliun crops in Asia［C］.The Proc.of the 18th A-sia-Pacific Weed Sci Soc Conf，2001.

［3］王广宇，周月根，严伟，等.除草剂氟丙嘧草酯的合成［J］.农药，2014，53(1):12 －14.

［4］ 王涛，张华勇.封闭型异氰酸酯的研究应用［J］.广州化工，2011，39(21):7 －8.

［5］刘长令，张希科.新型除草剂氟丙嘧草酯［J］.农药，2002，41(10):45 －46.

［6］Lal B，Joshi K，Kulkarni S，et al.Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use［P］.US 20 070 015 802，2011.

［7］Kuz’michev，Ustavshchikov，Farberov.Synthesis and conversions of some α-hydroxyisobutyric acid esters［J］.Zhurnal Organicheskoi Khimii，1968，4(3):455 －459.

［8］Roy P J，Dufresne C，Lachance N，et al.The hemetsberger-knittel synthesis of substituted 5-，6-，and 7-azaindoles［J］.Synthesis，2005，(16):2751 －2757.

［9］Li B，Lan Y M，Hsu C T，et al.Three trifluoromethylsubstituted protopor-phyrinogen IX oxidase inhibitors［J］.Acta Crystallographica Section C:Crystal Structure Communications，2005，61(2):o122 － o126.

［10］Tsukamoto M，Read M.Benzohydrazide derivatives as herbicides and desiccant compositions containing them［P］.US 20 040 018 942，2004.