老年糖尿病合并非酒精性脂肪肝与骨密度的关系及相关因素

何 俭 张祥捷 廖丽萍 林 晨 陈闻佳 张 怡 (福建省级机关医院内分泌科，福建 福州 350003)

随着生活方式的改变，肥胖、糖尿病的高发及人口的老龄化，老年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、骨质疏松患病率同步上升，成为老年人常见病多发病之一〔1〕。NAFLD作为代谢综合征的一种重要组成成分与2型糖尿病(T2DM)密切相关〔2〕。而骨质疏松则与胰岛素抵抗表现如中心性肥胖、糖尿病和代谢综合征、NAFLD等密切相关。本文旨在探讨老年T2DM合并NAFLD患者与骨密度(BMD)关系以及相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月至2012年12月住院老年T2DM合并NAFLD患者50例为脂肪肝组，另选性别年龄与之匹配的50例老年T2DM非脂肪肝病患者为对照组。脂肪肝组50例，男29例，女21例;年龄62～85岁，平均(69.5±8.7)岁。对照组男28例，女22例;年龄60～86岁，平均(70.1±8.3)岁。女性患者均已绝经。两组性别、年龄无显著差异，具有可比性。

1.2 诊断标准 ①T2DM按照美国糖尿病协会(ADA)2010年的推荐标准。②NAFLD根据2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》的临床诊断标准〔3〕。所有入组病例排除有明显的酗酒(每周＞20 g酒精)，长期服用糖皮质激素、内分泌疾病等其他疾病所致的脂肪肝患者及任何慢性病毒性肝病、胆汁淤积证据的病例。超声影像中有明确的肝脏脂肪变性的表现，比如有光亮的肝脏回声结构，小梁回声迅速衰减，肝内微小结构消失等〔4，5〕。超声检查由富有经验的影像科医生使用4 MHz探头完成。③代谢综合征。病人如果有以下任何5条中的3条标准就被划分为代谢综合征:肥胖(BMI≥25 kg/m2)，高甘油三酯(TG)血症(TG≥150 mg/dl或者已在服用降低TG药物)，女性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜50 mg/dl，高血压(收缩压≥130 mmHg舒张压≥85 mmHg，或者已经在使用降压药物)，高血糖〔空腹血糖(FBG)≥100 mg/dl，或者使用降糖药物，或者之前已经诊断过T2DM〕。因为无法对所有病人进行腰围的测量，用总体肥胖替代腹型肥胖(比如，BMI≥25 kg/m2，亚洲就可诊断为肥胖并推荐进行减肥)〔6〕。④骨质疏松依据世界卫生组织的诊断标准，利用吸收双能X线DXA测定:BMD值低于同类别成人的骨峰值＜1 s判定为正常，若下降1～2.5 s内判定为骨量减少，下降≥2.5 s判定为骨质疏松，若BMD下降程度与骨质疏松诊断标准相符合且患有骨折视为严重骨质疏松。BMD:T-Score(T值)，T值=(测定值-骨峰值)/正常成人BMD标准差〔7〕。

1.3 基本参数 每例患者均收集用药，高血压和其他重要药物史。在体检中，按照标准方法测量身高，体重和血压。计算体重指数(BMI)。

1.4 生化检测 禁食12 h才可采血进行检测。采取静脉血测FBG。依据现阶段葡萄糖氧化酶法，其中胰岛素及C肽均在空腹状态下，利用罗氏Elecsys 2012全自动电化学发光免疫分析仪检测。血脂:包括HDL-C及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG、总胆固醇(TC)。胰岛素抵抗指数(IRI)=(FINS×FBG)/22.5，胰岛素敏感指数(ISI)=1/(FINS×FBG)。

1.5 BMD测定 采用LEXXOS双能X线骨密度仪，测定部位为右髋关节股骨头，结果T值表示。每次测量前均行体模测试，测量的变异系数(CV)＜1%。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验，χ2检验，多元回归分析。

2 结果

2.1 两组各种代谢参数及BMD比较 脂肪肝组体重、BMI、FINS、空腹 C 肽(FC)、TG、LDL、尿酸、IRI、BMD 均较对照组显著增高(P＜0.05)，而ISI显著降低(P＜0.05)，见表1。

2.2 回归分析 BMD作为应变量，NAFLD作为自变量。在校正了年龄、BMI后，发现BMD与NAFLD相关(β系数-0.069，95%可信区间-0.107～-0.030，P=0.001)。在校正了其他认为是骨质疏松危险因素的附加变量即抽烟酗酒后，这种相关性仍有显著相关性(β系数-0.066，95%可信区间-0.105～-0.027，P=0.001)。而且，这种关联在校正了代谢综合征后仍有显著相关性(β系数-0.043，95%可信区间-0.082～-0.004，P=0.031)。

表1 两组代谢参数及BMD比较(x ± s，n=50)

3 讨论

近年来研究揭示了糖尿病和高脂血症、脂肪肝、骨质疏松之间的关系，代谢紊乱参与了糖尿病与高脂血症的过程，在此基础上糖尿病与脂肪肝的密切关系不言而喻，也有不少学者提出糖尿病与骨质疏松之间存着密切的正相关，即糖尿病患者罹患骨质疏松的概率远远高于非糖尿病患者，但其中的生化机制尚未完全明了。另有研究〔8〕表明，骨质疏松发病人群中糖尿病、高脂血症等的发生率明显高于非骨质疏松患者，认为骨质疏松发生机制同时贯穿于机体整个代谢过程。

研究显示，普通人脂肪肝的发病率7%左右，而脂肪肝合并TD2M发病率高达40%，远远超过了普通人群的发病率且患者常伴有高血脂和肥胖等并发症〔9〕。Ludwig等〔10〕最早发现非酒精性脂肪肝并提出，发现患者并无明显饮酒史但具有与酒精性脂肪肝相近病理现象，NAFLD的形成原因很多，是多因素造成的疾患。高脂血症、肥胖、糖尿病、高胰岛素血症均是NAFLD的高危因素〔11〕。本研究证实糖尿病合并NAFLD患者易伴发肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗等，可以得出NAFLD与代谢密切相关。胰岛素抵抗是代谢综合征发病的重要因素，报道显示NAFLD的人群血浆抵抗素普遍偏高，与胰岛素抵抗具有正相关关系〔12〕，与本研究结果相符。脂代谢紊乱与胰岛素抵抗关系密切，浓度及胰岛素(空腹状态)升高和血浆HDL浓度下降密切相关，正常情况下，由于胰岛素敏感酯酶的抑制，脂肪酸能被储存而不释放入血。糖尿病患者由于肝脏出现胰岛素抵抗导致HDL水平降低，TG增高，血浆游离脂肪酸(FFA)水平升高从而引起脂代谢紊乱，出现大量脂肪进入肝细胞，在肝内蓄积的现象，形成脂肪沉着及肝细胞变性、肿大形成脂肪肝，所以胰岛素抵抗成为NAFLD的发病重要因素。

近期一项在肥胖儿童中的关于NAFLD与T2DM、BMD关系的研究〔13〕认为:伴有NAFLD的肥胖儿童BMD明显下降，考虑NAFLD导致慢性肝脏病变后引起骨质流失，故而导致BMD下降。来自韩国的一项研究〔14〕证实:绝经后女性伴NAFLD时BMD水平较无NAFLD显著下降，腰椎BMD与NAFLD显著相关，因此绝经后女性伴发NAFLD时有较高发生骨质疏松的风险。本研究结果类似。但是本研究中均为老年患者，未将绝经后女性与男性严格分开，性别影响在其中的作用有待研究。

众所周知，NAFLD与血脂代谢紊乱密切相关，而血脂代谢又影响到BMD代谢。临床研究提示高脂血症人群具有骨量减少和骨质疏松的高风险，但仍存在较多争议。中国的一项以社区为基础的13 970例受试者(7 137例男性、4 585例绝经期前女性、2 248例绝经期后妇女)参加的横断面研究显示，全身骨矿物质含量与TG、TC、LDL及HDL男性和绝经期前妇女和绝经期后妇女中都呈显著负相关关系，其与HDL未见明显相关关系，结果提示血脂水平与骨量和骨骼脆性密切相关〔15〕。脂质代谢紊乱与骨质疏松的发病机制与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ、瘦素及骨髓脂肪和骨髓微循环有关〔16〕。

尽管有争论，据报道代谢综合征仍是骨质疏松的危险因素。代谢综合征是以胰岛素抵抗，并与心血管疾病包括中心性肥胖、血脂紊乱、高血压和糖耐量减低等危险因素相互影响为特征的一种综合征〔17〕。按照惯例来说，BMI被认为与骨量绝对相关。但是，当考虑到体重后，脂肪量或者中心性肥胖与低骨量密切相关〔18〕。这提示骨质疏松和体重之间的关联复杂，超乎仅仅的负重影响。由于中心性肥胖导致的炎症可能是在骨质疏松和代谢综合征之间的一种介质。代谢综合征与低级炎症有关系，已知该炎症通过几种分子机制刺激了骨重吸收〔19，20〕。

本研究有很多局限性。首先，横断面设计阻止了NAFLD导致骨质疏松发展的确定性，需要在今后的纵向研究中得到证实。其次，虽然这项研究标明除了代谢综合征之外，NAFLD是低骨矿物密度的一项独立危险因素，但是没有测量任何炎症标志物比如C反应蛋白或者骨代谢的生化标志物。因此，不能确定任何低骨矿物密度在NAFLD中的发展机制。第三，因为不能为所有病例测量腰围，用总体肥胖来替代腹型肥胖来定义代谢综合征的病例，这成为一个局限。最后，没有进行活检来确认NAFLD组，同时根据超声扫描的肝脏脂肪变性分组，这可能导致选择的偏差。

综上，T2DM合并NAFLD与胰岛素抵抗及脂代谢紊乱具有密切关系，骨质疏松发病率在此类患者中明显偏高。T2DM通过上述相互影响，大大增加了骨质疏松的发病率。因此，糖尿病患者除了需要对血糖进行严格控制外，还应采取降脂、降压、减少体内肝脏脂肪沉积、改善胰岛素抵抗等综合措施。

1 Neuschwander-Tetri BA.Fatty liver and the metabolic syndrome〔J〕.Curr Opin Gastroenterol，2007;23(2):193-8.

2 Schwartz AV，Sellmeyer DE，Strotmeyer ES，et al.Diabetes and bone loss at the hip in older black and white adults〔J〕.J Bone Miner Res，2005;20(4):596-603.

3 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南〔J〕.中国肝脏病杂志，2010;2(4):43-8.

4 Joy D，Thava VR，Scott BB.Diagnosis of fatty liver disease:is biopsy necessary〔J〕?Eur J Gastroenterol Hepatol，2003;15(5):539-43.

5 Sanyal AJ.AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Gastroenterology，2003;123(5):1705-25.

6 World Health Organization.The Asia-Pacific perspective:redefining obesity and its treatment〔J〕.Health Communication，Sydney(2000)

7 原发性骨质疏松诊治指南(2011年)〔J〕.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011;4(1):2-17.

8 潘天荣，刘树琴，王长江，等.2型糖尿病患者骨密度变化及其相关因素的探讨〔J〕.中国骨质疏松，2002;8(4):318-20.

9 Hardwick PN，Fisher CD，Canet MJ.A diversity in antioxidant response enzymes in progressive stages of human nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Drug Metab Dispos，2010;38(12):2293-301.

10 Ludwig J，Viggjano RT，McGill DB.Nonalcoholic steatohepatitis:mayo clinic experience with ahitherto unnamed disease〔J〕.Mayo Clinic Proc，1980;55:342-8.

11 Giorgio B，Lucia M，Flora M，et al.Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease:the dionysos nutrition and liver study〔J〕.Hepatology，2005;42(1):44252.

12 刘 蓉，严 祥，何津春，等.非酒精性脂肪肝血浆抵抗素与肥胖和胰岛素抵抗关系的研究〔J〕.中国实用内科杂志，2006;26(17):1333-6.

13 Pirgon O，Bilgin H，Tolu I，et al.Correlation of insulin sensitivity with bone mineral status in obese adolescents with nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Clin Endocrinol(oxf)，2011;75:189-95.

14 Moon SS，Lee YS，Kim SW.Association of nonalcoholic fatty liver disease with low bone mass in postmenopausal women〔J〕.Endocrine，2012;42:423-9.

15 Hsu YH，Venners SA，Terwedow HA，et al.Relation of body composition，fat mass and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women〔J〕.Am JClin Nutr，2006;83(1):146-54.

16 厉 婷，崔 燎.脂质代谢紊乱和骨质疏松〔J〕.中国骨质疏松杂志，2008;14(6):428-32.

17 Cornier MA，Dabelea D，Hernandez TL，et al.The metabolic syndrome〔J〕.Endocr Rev，2008;29(7):777-822.

18 Zhao LJ，Liu YJ，Liu PY，et al．Relationship of obesity with osteoporosis〔J〕.JClin Endocrinol Metab，2007;92(5):1640-6.

19 Jones DH，Kong YY，Penninger JM.Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis〔J〕.Ann Rheum Dis，2002;61(2):32-9.

20 Hofbauer LC，Schoppet M.Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases〔J〕.JAMA，2004;292(4):490-5.