骨关节炎“本痿标痹”内涵探讨

李照辉等

【摘 要】 基于骨关节炎的核心病机为本痿标痹，软骨退变为骨关节炎主要病理变化，炎症反应为其主要临床表现，从软骨细胞凋亡和炎症反应探讨骨关节炎“本痿标痹”的科学内涵，提出软骨细胞凋亡为本痿范畴，炎症反应是标痹体现，可为骨关节炎本痿标痹的进一步认识提供参考和可行性的研究思路。

【关键词】 骨关节炎；本痿标痹；细胞凋亡；炎症反应

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.010

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是生物学和力学因素相互作用下导致软骨基质、软骨细胞及软骨下骨合成与降解正常偶联失衡的慢性骨关节疾病。OA属中医学“痹证”“痿证”范畴，本痿标痹为其核心病机，肝肾亏虚、筋骨失养为本，风寒湿痹阻经络，气血运行不畅，同时夹杂痰湿、血瘀

为标[1-2]。软骨退变为内在体现，属于痿证，以肝肾亏虚为病理特点；炎症为外在体现，属于痹证，以邪瘀痹阻为病理特点，二者体现了OA本痿标痹的特点[3-4]。软骨退变为OA的基本病理改变，炎症反应为其重要表现，基于现代研究对OA的认识，探讨其本痿标痹的可能科学内涵，可为其核心病机的研究提供可行性切入点。

1 本痿标痹为OA的核心病机

OA是一种脏腑功能衰退、气血虚弱引起的退行性病变，肌力减退、关节周围肌肉萎缩在OA发病之前已开始出现，或早期疼痛造成肌肉的萎缩无力，出现废用性萎缩，故出现关节痿软无力、肢体筋脉迟缓的痿证；随着病程进展，逐渐出现以关节疼痛、麻木、肿胀和屈伸不利，甚至僵硬、畸形为主的痹证[5-6]。《内经》曰：“女子五七阳明脉衰，面始焦，发始堕；男子五八，肾气衰，发堕齿槁……七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，八八，则齿发去”“肝主筋、肾主骨，……膝者筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将惫矣。”说明筋骨之病与肝肾密切相关。随着年龄的增长，肾之精气渐亏，骨髓生化乏源，筋骨失养，乙（肝）癸（肾）同源，肾气虚则肝气亦虚，肝虚则无以束骨荣筋利关节[7]。《素问·痹论》曰：“所谓痹者，各以其时，重感于风寒湿之气也。”风寒湿伤肾入骨，则骨重不可举，关节酸痛，活动不利，久而变形。《张氏医通》曰：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”提示肝气虚则膝痛，肾为寒水之经，寒湿之邪相感于同气，深袭入骨，痹阻经络，气血不行，发为不通、不荣之痛。正气内存邪不可干，邪之所腠其气必虚，故OA以肝肾亏虚、筋骨失养为本痿，表现为关节痿软无力，筋急而挛，动作牵强；风寒湿痹阻经络，气血运行不畅，同时夹杂痰湿、血瘀为标痹，表现为间断性且病程长的轻、中度疼痛。

2 软骨退变、炎症反应与OA密切相关

OA外在表现为肌力减退、肌肉萎缩、疼痛及关节功能障碍等，内在表现为相关组织退变，其中软骨退变为OA的基本病理改变[3]。软骨退变包括软骨细胞功能数量异常和软骨基质代谢失衡[8]，软骨细胞通过感受关节内微环境变化发挥调节软骨基质的代谢平衡，进而调控软骨退变，而软骨细胞凋亡在软骨退变中起重要的调控作用[9]。炎症因子在正常关节中表达极少，OA发生时软骨细胞功能障碍，导致炎症因子产生异常增多，出现典型的炎症反应，表现出一系列临床症状。

3 OA本痿标痹的可能科学内涵

3.1 软骨细胞凋亡为OA本痿范畴 细胞凋亡是生物体内基因控制高度有序的信号依赖、主动过程。OA以肝肾亏虚为本痿，补肾柔肝药能抑制软骨细胞凋亡[10]，故OA本痿的微观表现可能是软骨细胞凋亡。研究发现，线粒体凋亡途径、死亡受体凋亡途径和内质网应激反应相关死亡途径与软骨细胞凋亡密切相关[11]。

3.1.1 线粒体凋亡途径与软骨细胞凋亡的关系 线粒体是细胞凋亡的调控中心，可通过自身在细胞能量代谢中的作用和影响能量代谢的平衡直接或间接引起软骨细胞凋亡[12]。凋亡信号传至线粒体，使线粒体超常氧化-还原反应、膜电位异常去极化，导致线粒体内膜PT孔道开放，与凋亡有关的活性物质凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）、细胞色素C、线粒体粗凋亡蛋白Smac/Diable、天门冬氨酸半胱氨酸蛋白酶（Caspase）前体以及内切核酸酶G等被释放到细胞质中，激活Caspase，引起细胞凋亡。

3.1.2 死亡受体凋亡途径与软骨细胞凋亡的关系 死亡信号经死亡受体转至胞内，与死亡配体特异性结合，触发细胞凋亡。目前，已知的死亡受体有Fas、TNFR-1、D114、DR3、DR5，其中最明确的是Fas/FasL系统。3个Fas受体与1个FasL结合后，通过胞内死亡结构域（death domain，DD）与其适配子FADD羧基端的DD相互作用，导致FADD相互聚集。FADD的死亡效应域（death effector domain，DED）与Caspase-8原域中的DED相互作用，形成Fas、FADD与Caspase-8相互结合的死亡诱导信号复合体。Caspase-8自身活化，启动Caspase级联反应，激活下游的效应Caspase-7、Caspase-6、Caspase-3，导致细胞凋亡[13]。

3.1.3 内质网应激反应相关死亡途径与软骨细胞凋亡的关系 内质网应激感受蛋白（PEAK、ATF-6和IRE-1）一定范围内可纠正内质网功能紊乱，但强烈、持久应激刺激时，内质网应激感受蛋白则启动凋亡程序，引发软骨细胞凋亡。此途径包含内质网特有的Caspase-12蛋白水解酶活化、CHOP/GADD153表达和C-JUN氨基末端激酶（JNK）活化[14]。Caspase-12的激活不需要线粒体和Apaf-1的参与[15]，内质网应激反应相关死亡是独立的凋亡途径。

3.2 炎症反应是OA标痹体现 疼痛是痹证的重要表现形式，炎症反应是OA疼痛的重要因素之一。OA以风寒湿邪、痰湿瘀血为标痹，祛风散寒除湿药、益气健脾活血药能抑制炎症反应[16]，故OA标痹的微观表现可能是炎症反应。Aδ、Aβ及C神经纤维广泛分布于关节周围，炎性因子刺激可导致神经纤维的兴奋性重塑及敏感化，进而产生神经病理性疼痛[17]。研究表明，白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）与OA的炎症反应密切相关。

3.2.1 IL-1与OA炎症反应的关系 OA炎症反应的最核心因子IL-1，主要有IL-1α和IL-1β两种，关节中以IL-1β为主。IL-1β通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶，产生大量的环氧酶-2，使前列腺素水平上调，神经细胞敏感性增加，进而促使谷氨酸释放，导致神经毒性，引发疼痛[18-19]。IL-1β还诱导产生炎性致痛物质一氧化氮（NO），NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加细胞内环鸟苷酸，从而激活下游的蛋白激酶，使突触传递效率的长时程增强（1ong-term potentiation，LTP）[20]，LTP被认为是一种痛觉记忆，导致疼痛[21]。

3.2.2 TNF-α与OA炎症反应的关系 促炎症细胞因子TNF-α是单核巨噬细胞系统产生的肽类激素，与IL-1具有协同作用，TNF-α水平与OA炎症反应程度呈正相关[22]。TNF-α通过增加关节局部微血管的通透性，使局部炎性细胞浸润和组织炎性水肿加重，并促进软骨细胞合成与分泌MMPs，造成软骨的吸收及降解失衡，促使成纤维细胞增生，刺激软骨细胞和滑膜细胞合成前列腺素E2，引起脊髓背角的痛觉传递神经元敏感化，从而产生持续性疼痛[23]。

3.2.3 MMPs与OA炎症反应的关系 MMPs是一组结构相似、酶活性依赖于Zn2+的蛋白酶超家族，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13被证实与OA病程进展有关。MMPs本身并不引起疼痛，OA早期，其高表达可使滑膜增生，单核细胞大量浸入和炎性介质大量表达，从而引起关节疼痛[24-25]；OA后期，MMPs通过对软骨基质的降解，使关节面塌陷，关节液大量分泌，关节内压力增高，刺激敏感化的神经末梢，引起关节疼痛。

4 小 结

综上所述，软骨细胞凋亡是OA的发病根本，为本痿现代科学内涵，炎症反应是OA的主要临床表现，为标痹现代科学内涵。通过建立相应的痿证、痹证模型，结合软骨细胞凋亡及炎症反应机制，应用现代科学方法来验证OA本痿标痹的核心病机，可促进中西医对OA的进一步认识，从中找到相应的防治方法，可能促进新疗法的产生。

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收稿日期：2014-12-08；修回日期：2015-04-24