不同化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效对比分析

杨 凯 何学鹏 楼金星 刘晓东 郭 智 张 媛 陈 鹏 陈惠仁

·临床研究·

不同化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效对比分析

杨 凯 何学鹏 楼金星 刘晓东 郭 智 张 媛 陈 鹏 陈惠仁

目的探索两种不同化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效及不良反应。方法47例原发性鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者分为两组，其中13例接受含培门冬酶的SMILE方案化疗，34例接受包含左旋门冬酰胺酶标准SMILE方案化疗，定期监测所有患者血常规、肝功能、凝血功能、乳酸脱氢酶、血淀粉酶及血糖。结果培门冬酶方案化疗组完全缓解率和总有效率(61.5%和76.9%)高于左旋门冬酰胺酶方案化疗组(58.8%和70.6%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组不同化疗方案骨髓抑制情况及不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用培门冬酶的SMILE方案化疗是安全、有效的治疗措施，在未增加NK/T细胞淋巴瘤患者不良反应的情况下，可取得与标准SMILE化疗方案近似的疗效。

NK/T细胞淋巴瘤；培门冬酶；左旋门冬酰胺酶；疗效

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：1625～1628)

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type)是1种侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其受累部位多为淋巴结外器官，肿瘤仅局限于鼻腔或直接侵犯相邻区域组织和结构，区域淋巴结侵犯或远处转移少见，分期多为临床Ⅰ、Ⅱ期，WHO在2001年将其划为淋巴造血组织肿瘤新分类中的独立类型，与EB病毒感染有明确相关性。早期患者应用局部放疗，近期疗效好，远期复发率较高[1]，Ⅲ、Ⅳ期患者预后差，5年生存率仅为10%～30%，常规以蒽环类为主的CHOP等化疗方案易引起耐药，远期疗效不佳。近年来，以门冬酰胺酶为基础的化疗方案如SMILE方案等在治疗NK/T细胞淋巴瘤过程中取得了一定疗效，基于该方案，本研究应用培门冬酶(pegaspargase，PEG-ASP)联合SMILE方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，以期提高NK/T细胞淋巴瘤缓解率及改善患者预后，取得了一定的临床效果，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2011年1月-2014年6月我科治疗的47例原发性鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，其中男性20例，女性27例，年龄17～75岁，平均年龄(54.9±7.2)岁，所有病例均经组织(淋巴结及鼻咽部肿物)活检，并行组织病理学检查及免疫组织化学染色确诊，伴CD56(+)、CD3(+)、CD45RO(+)或CD2(+)等，同时B细胞抗原标志CD19、CD20、CD79a等为阴性。初治患者16例，复治患者31例。其中复治患者应用CHOP方案化疗多次，出现耐药病情进展后改为改良SMILE方案继续化疗。国际预后指数(IPI)0～1分32例，≥2分15例。Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期患者19例，Ⅲ、Ⅳ期患者28例。早期临床表现：鼻涕中带血26例，鼻干痛不适17例，进行性鼻阻塞16例，偶伴低热5例，头痛3例，面部肿胀3例。所有患者均应用改良SMILE方案治疗，按照方案中应用培门冬酶或左旋门冬酰胺酶(L-ASP)不同，随机分为2组，培门冬酶组13例，左旋门冬酰胺酶组34例。两组患者在性别、年龄、病情、病程、临床表现等一般资料的比较上差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。本研究经我院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

左旋门冬酰胺酶组：地塞米松，20 mg，静点 d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，静点 d 1；异环磷酰胺，1.5 g/m2，静点，d 2～4；左旋门冬酰胺酶，6 000 IU/m2，静点(需皮试)d 8～20，1次/隔日；依托泊苷，100 mg/m2，静点，d 2～4；21～28 d重复1次。

培门冬酶组：地塞米松，20 mg，静点 d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，静点，d 1；异环磷酰胺，1.5 g/m2，静点，d 2～4；培门冬酶，2 500 IU/m2，肌注(不需皮试)，d 2；依托泊苷，100 mg/m2，静点，d 2～4；21～28 d重复1次。

所有患者在治疗前均进行血常规、生化、凝血功能、血淀粉酶、EB病毒检测、鼻咽颅底CT或MRI、骨扫描检查或全身PET-CT 检查，全面评估病情及ECOG 评分。用药期间定期复查上述指标，化疗后每2 个月进行影像学检查，评价疗效。随访时间截至2014年10月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床治疗效果 所有患者经化疗后均行病变部位CT复查，分别对2组患者的临床治疗效果进行评价，评价标准参照WHO推荐的评价标准，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)，常规化疗2个周期以上评价客观疗效。

1.3.2 不良反应发生情况 所有患者在治疗过程中，每隔3天检测血常规、乳酸脱氢酶、凝血功能、血淀粉酶及血糖，每7天检测肝、肾功能，每两周复查心电图。随时记录药物的不良反应，并按CTC 3.0进行分度。

1.3.3 预后情况 所有患者在治疗后均进行随访，随访时间为5～12个月，对2组患者治疗后的无进展生存时间(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)进行统计分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者治疗后临床疗效分析

培门冬酶组13例，完全缓解(CR)8例，部分缓解(PR)2例，疾病稳定 (SD)2例，疾病进展(PD)1例，CR率为61.5%，总有效率为76.9%；左旋门冬酰胺酶组34例，完全缓解(CR)20例，部分缓解(PR)4例，疾病稳定 (SD)9例，疾病进展(PD)1例，CR率为58.8%，总有效率为70.6%。两组间疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后临床疗效对比分析(例，%)

2.2 2组患者治疗期间不良反应发生情况分析

培门冬酶组主要不良反应发生率为46.15%；左旋门冬酰胺酶组主要不良反应发生率为79.4%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。LDH升高(培门冬酶组与左旋门冬酰胺酶组发生率分别为7.7%，5.9%)、APTT时间延长(7.7%，23.5%)、血淀粉酶升高(0，5.9%)、血糖升高(23.1%，26.5%)、γ-GT升高(7.7%，17.6%)，其中左旋门冬酰胺酶组APTT时间延长明显增加，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者不良反应发生情况对比分析(例，%)

2.3 2组患者治疗期间骨髓抑制情况比较分析

化疗期间两组患者均出现程度不同白细胞减少、血红蛋白降低及血小板减少等骨髓抑制现象，并以白细胞计数降低最为显著，上述情况两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者化疗后骨髓抑制情况比较(例，%)

2.4 2组患者治疗后的PFS及OS

培门冬酶组患者平均PFS和OS分别为(7.6±2.5)个月和(13.2±4.6)个月，左旋门冬酰胺酶组的平均PFS和OS分别为(8.5±3.2)个月和(12.4±6.1)个月，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的发病具有明显的地域分布特点，欧美国家发病率低，而在我国等亚洲国家发病率较高。以原发于鼻腔多见，以鼻及面部中线部位的病变为特征，也可原发于韦氏环，主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根等部位。其临床表现主要有鼻塞、鼻衄、流涕、吞咽困难和发热等[2]。病变可造成面部广泛毁损及溃疡形成，少量患者表现为肿块伴溃疡，一般在就诊时多数患者处于病变的早期。病变临床发展过程不均一，部分患者可经过放疗而治愈，但相当一部分患者虽然经过联合化疗和放疗，仍可出现早期局部或系统性复发，诸如皮肤、肝脏、胃肠道及睾丸等处的远隔转移，表现出高度恶性的生物学特征，因此积极地采取早期综合治疗是提高长生存的有效手段之一。虽然早期患者对放疗敏感，但单纯给予放疗的初治患者复发率较高，因此目前多建议采用放化疗联合治疗，晚期及复发难治患者多以化疗为主，放疗为辅的治疗方法。而鼻腔NK/T细胞淋巴瘤常伴有p53的异常表达，使得多药耐药基因P-糖蛋白过度表达，因而该类型淋巴瘤对常规CHOP等方案不敏感[3]，采用传统CHOP化疗方案治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤疗效局限，这促使临床医师尝试更为有效化疗方案，本研究中采用的SMILE方案即基于鼻型NK/T细胞淋巴瘤的肿瘤特性及前期临床研究结果，规避其耐药基因作用以达到有效治疗的目的。

L-ASP是1种降解血清中门冬酰胺的细菌酶，而特定的肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，使其DNA、RNA及蛋白质合成受抑发挥抗肿瘤的作用[4]。应用L-ASP为基础的化疗方案治疗成人恶性淋巴瘤已有多年历史，特别是近些年来更是备受重视[5]，可明显改善患者的远期疗效，尤其对于NK/T细胞来源淋巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤疗效更为显著[6]。自2010年版NCCN指南开始，以L-ASP为基础的联合化疗已作为NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗，特别对晚期及复发难治性患者，治疗效果更好。考虑L-ASP作用机制独特，疗效确切，Yong等[7]应用含L-ASP的化疗方案治疗CHOP方案化疗无效的复发患者及晚期初治患者，取得较好的疗效。Yamaguchi等[8]进一步提出SMILE方案，应用于临床，总有效率达70%以上。但由于L-ASP过敏及其他不良反应，安全性稍差，明显地限制了其临床应用。同时大肠杆菌来源的门冬酰胺酶最主要、最常见的毒性是过敏反应，发生率高达15%～73%。

PEG-ASP是将L-ASP与聚乙二醇(PEG)及磷脂双分子层连接而形成的，其磷脂双分子层可增加门冬酰胺酶的稳定性，进而保护酶不易被水解，延长了酶的作用时间从而保持其长效性，半衰期可达(170±45)h；同时采用PEG包裹，可以避免人体免疫系统识别，极大地降低了过敏风险[9]。因而PEG-ASP在对大肠杆菌L-ASP过有敏病史的患者安全性更高，适用于需要L-ASP但有天然状态过敏的患者。而且，在体内PEG-ASP的半衰期大为延长，延长了有效药物浓度时间，特别因其在人体抗蛋白酶水解的能力比门冬酰胺酶提高10倍以上，使得剂量和使用频率大大减低。因而我们探索应用包含培门冬酶的SMILE方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，以达到提高疗效同时减轻不良反应的目的，并与接受含L-ASP的SMILE方案进行了对比，结果说明：培门冬酶组完全缓解率为61.5%，总有效率为76.9%，而左旋门冬酰胺酶组完全缓解率为58.8%，总有效率为70.6%，尽管培门冬酶组总有效率高于左旋门冬酰胺酶组，但差异无统计学意义(P>0.05)，在反应预后的PFS及OS上，两组患者之间的差异无统计学意义。同时比较接受不同化疗方案两组患者骨髓抑制情况及不良反应发生情况，培门冬酶组不良反应稍低，尽管差异无统计学意义(P>0.05)，但至少说明PEG-ASP的应用并未增加化疗风险，考虑本研究病例数较少，需进一步扩大样本的临床试验以证实是否应用培门冬酶的SMILE化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤更有优势。

通过以上，应用培门冬酶的SMILE化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤是安全、有效的治疗措施，在未增加NK/T细胞淋巴瘤患者不良反应的情况下，可取得与标准SMILE化疗方案近似的疗效。

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(编辑：吴小红)

Comparison of Clinical Efficacy of Different Chemotherapy for Nasal NK/T-cell Lymphoma

YANGKai，HEXuepeng，LOUJinxing，etal.

Objective To explore the theapeutic effects and adverse reactions of 2 chemotherapy methods for nasal NK/T-cell lymphoma.Methods 47 patients with nasal NK/T-cell lymphoma were divided into 2 groups，13 cases

the chemotherapy of smile regimen containing PEG-ASP，34 cases received the chemotherapy of standard smile regimen containing L-ASP.Laboratory tests，including hemogram，liver function，coagulation function，serum amylase，lactate dehydrogenase and blood glucose were used to detect regularly.Results The complete remission ratio and the total effective ratio were 61.5% and 76.9%，respectively，in the PEG-ASP group，which were much higher than those of the L-ASP group(58.8% and 70.6%)，but the above difference was not statistically significant(P>0.05).There was no statistically difference in the myelosuppression and the incidence of adverse reactions between the 2 groups(P>0.05).Conclusion The chemotherapy of smile regimen of PEG-ASP for nasal NK/T-cell lymphomais safe and effective，without increase in adverse reactions，it can can obtain similar result as standard SMILE chemotherapy.

Nasal NK/T-cell lymphoma；PEG-ASP；L-ASP；Theapeutic effects

国家自然科学基金资助项目(编号：31300747)

100700 北京军区总医院血液病科

杨 凯

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.013

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1625-04

2014-12-09

2015-04-08)

BeijingMilitaryGeneralHospital，Beijing，100700