术前抗病毒治疗对HBV-DNA阴性的肝细胞癌患者围手术期HBV再激活及术后肝功能的影响

陈洁，吴飞翔，白涛，王小波，刘军杰，黎乐群

(广西医科大学附属肿瘤医院 肝胆外科，广西 南宁 530021)



术前抗病毒治疗对HBV-DNA阴性的肝细胞癌患者围手术期HBV再激活及术后肝功能的影响

陈洁，吴飞翔，白涛，王小波，刘军杰，黎乐群Δ

(广西医科大学附属肿瘤医院 肝胆外科，广西 南宁 530021)

目的 探讨术前抗病毒治疗对乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)阴性的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者围手术期HBV再激活及术后肝功能的影响。方法 74例术前HBV-DNA阴性，首诊为肝细胞癌且可行开放性肝切除术的患者，根据是否抗病毒治疗分为2组：抗病毒组20例术前3天抗病毒治疗，未抗病毒组54例，术前不服用抗病毒药物，2组患者术后恢复进食后使用抗病毒药物。2组患者于术前、术后第3、7d检测肝功能指标及HBV-DNA，HBV-DNA阳性(HBV-DNA>500 IU/mL)为激活，阴性为未激活，并比较激活组与未激活组的术前、术后第3、7天的肝功能指标变化。结果 全组患者HBV激活率为21.6%(16/74)；术前未抗病毒组激活率27.7%(15/54)，抗病毒组激活率5.0%(1/20)，2组激活率差异有统计学意义(P<0.035)。Logistic回归显示：术前未抗病毒治疗是HBV术后再激活的独立危险因素(OR=13.952，95%置信区间：1.358～143.379，P=0.027)。抗病毒组术后第3、7d白蛋白(albumin，ALB)较未抗病毒组恢复好，差异有统计学意义(P值分别为0.035，0.043)，术后第7天激活组ALB、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)较未激活组恢复较差(P值分别为0.016、0.048)。结论 术前未抗病毒治疗是HBV-DNA阴性的HCC患者术后HBV再激活的独立危险因素，术前抗病毒治疗够有效抑制术后HBV再激活，加快术后肝功能恢复。

乙型肝炎病毒DNA；肝细胞癌；再激活；抗病毒治疗

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)在中国是常见的恶性肿瘤之一，且多为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。目前肝细胞癌的首选治疗方法仍是手术治疗，但HCC术后5年内复发率高达50%～70%[1-2]，HBV-DNA载量持续高水平是HCC术后复发的重要原因，且HBV术后再激活是HCC术后复发的独立危险因素之一[3]。术前HBV-DNA阳性的接受肝切除手术后HBV出现再激活，抗病毒治疗有效抑制HBV再激活[4]，专家建议HBV-DNA阳性术前应给予抗病毒治疗[5]。然而HBV-DNA阴性患者接受手术后HBV能否再激活不容忽视[6]，术前是否抗病毒治疗国内外指南尚无定论[7-8]。因此，本研究采用前瞻性研究方法探索HBV-DNA阴性患者接受肝切除手术后HBV是否会再激活及可能影响再激活的因素，进一步探讨抗病毒治疗能否有效抑制术后HBV再激活及对围手术期肝功能的影响，以期提高原发性肝癌患者手术后的生存率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年7月～2014年12月广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科接诊肝细胞癌患者74例，男性64例，女性10例，其中抗病毒治疗组20例，男性18例，女性2例，未抗病毒组54例，男性46例，女性8例。所有患者均有病理确诊，符合临床诊断标准，术前检测乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性，乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)阴性。本研究获得患者知情同意，并得到医院伦理委员会批准。

1.2 方法 术前1天所有患者于空腹状态下抽取外周静脉血，检测肝功能指标，包括：总胆红素(total bilirubin，TBI)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、HBV-DNA载量。HBV-DNA最低检测值为500 IU/mL。术后第3天抽取空腹非抗凝外周血2 mL复测HBV-DNA载量，术后第3天、7天各抽静脉血3 mL复查肝功能指标。

根据是否抗病毒治疗分为抗病毒组(术前3天开始抗病毒治疗，术后恢复进食后继续抗病毒治疗)和未抗病毒组(不使用任何抗病毒药物，术后恢复进食后使用抗病毒药物)。抗病毒药物选用恩替卡韦分散片(江苏正大天晴公司，国药准字H20100019)0.5 mg/次，1次/天，口服。根据术后检测激活指标分为激活组(术后检测HBV-DNA>500 IU/mL即为再激活[9])和未激活组(术后检测HBV-DNA<500 IU/mL)。第3天肝功能差值：术后第3天肝功能指标减去术前肝功能指标；第7天肝功能差值：术后第7天肝功能指标减去术前肝功能指标。

2 结果

2.1 术后2组患者HBV激活率比较 术后检测HBV-DNA载量，全组患者中，HBV激活率为21.6%(16/74)，未抗病毒组激活率27.7%(15/54)，抗病毒组激活率5.0%(1/20)，2组激活率差异有统计学意义(P=0.035)。见表1。

表1 术后2组患者HBV激活率比较Tab.1 Comparison of HBV reactivation between two groups

2.2 Logistic回归分析 术前未抗病毒治疗是HBV再激活的独立危险因素(OR=13.952，95%置信区间：1.358～143.379，P=0.027)。

2.3 肝功能差值比较

2.3.1 抗病毒组与未抗病毒组术后第3天、第7天肝功能差值比较：抗病毒组术后第3、7 d ALB较未抗病毒组恢复好，差异有统计学意义(P值分别为0.035，0.043)，其余肝功能指标差值差异无统计学意义。见表2。

表2 抗病毒与未抗病毒组术后第3、7天肝功能指标差值比较Tab.2 Comparison of difference value of liver function indexes between antiviral therapy and non-antiviral therapy at 3rd, 7th day

2.3.2 激活组与未激活组术后第3天、第7天肝功能指标差值比较：术后第7天激活组ALB、ALT较未激活组恢复较差(P值分别为0.016、0.048)，其余肝功能指标差值差异无统计学意义。见表3。

表3 激活组与未激活组术后第3、7天肝功能差值比较

3 讨论

近年来，随着手术理念的转变和设备的更新，原发性肝癌患者的预后得到改善，然而肝癌的高复发率仍然是困扰临床医生的一个重大问题。研究表明HBV相关HCC患者在接受化疗、免疫抑制治疗、放射治疗过程中容易再激活[11]。HBV相关HCC接受肝动脉灌注化疗栓塞术，射频消融术，肝切除、肝移植同样能够再激活[12]，阻止HBV相关HCC患者HBV术后再激活引起广泛重视。

本研究共纳入74例HBV-DNA阴性的HCC患者，均接受肝癌切除手术，术后出现HBV再激活16例，其中未抗病毒组激活率27%(15/54)，抗病毒组激活率5.0%(1/20)，2组激活率存在显著差异。术前是否需要抗病毒治疗等问题，专家建议：HBV相关性HCC患者检测HBV-DNA阳性，均应给予NAs抗病毒治疗。HBV相关性HCC检测HBV-DNA阴性患者接受经导管动脉化疗栓塞、放射治疗或全身化疗时，应高度重视HBV 的再激活，并密切监测HBV-DNA[13]。

手术打击能够使HBV再激活，然而引起HBV再激活是多因素作用的结果，研究发现肿瘤直径、门静脉癌栓、肝纤维化程度、手术方式、创伤程度、麻醉方式、术中输血、术后抗病毒治疗等指标与术后再激活有关[14-17]。多因素分析显示未抗病毒治疗是术后HBV再激活的可能独立危险因素。抗病毒治疗是HBV再激活的保护因素。

HBV再激活加重肝功能损伤，增加肝功能衰竭风险[18-19]，影响术后肝功能恢复，且增加肝癌术后复发率，缩短患者生存期。近年来围手术期抗病毒开始被重视，恩替卡韦以其快速，强效的抗病毒作用，已成为专家建议及指南推荐围手术期用药[20]，多项研究表明术前应用恩替卡韦能够有效抑制乙肝病毒再激活，改善术后肝功能，降低肿瘤复发，延长生存期[21]。

本实验研究发现2组患者术后第3天肝功能差值指标差异无统计学意义，术后第7天ALB差值(P=0.016)、ALT差值(P=0.048) 差异存在统计学意义。激活组较未激活ALB及ALT恢复较差。考虑术后3天ALT变化主要与手术打击有关[22]，术后3天内给予外源性人血白蛋白支持治疗，影响术后3天统计结果。术后乙肝病毒再激活影响ALB及ALT的恢复。抗病毒组与未抗病毒组术后第7天ALB差值差异存在统计学意义(P=0.043)，抗病毒组术后白蛋白(ALB)恢复较好，抗病毒治疗加快术后肝功能恢复。

本研究表明HBV-DNA阴性的HCC患者术后HBV能够再激活，术前未抗病毒治疗是HBV-DNA阴性的HCC患者术后再激活的独立危险因素。术前抗病毒治疗使用恩替卡韦能够有效抑制术后HBV再激活，加快术后肝功能恢复，不同抗病毒药物的作用已有不少研究[23-24]，本次研究因样本量不大未做比较，可以在以后的研究中进行完善。

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(编校：王俨俨)

Effect of preoperative antiviral therapy on HBV reactivation and postoperative liver function in perioperative patients with HBV-DNA-negative hepatocellular carcinoma

CHEN Jie, WU Fei-xiang, BAI Tao, WANG Xiao-bo, LIU Jun-jie, LI Le-qunΔ

(Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

ObjectiveTo explore the effect of preoperative antiviral therapy on hepatitis B virus (HBV) reactivation and postoperative liver function in perioperative patients with HBV-DNA-negative hepatocellular carcinoma(HCC).Methods74 patients with preoperative HBV-DNA-negative scheduled which were analyzed. Patients were divided into two groups according to antiviral therapy or not: 20 cases in antiviral treatment group received antiviral therapy for three days, 54 cases in non-antiviral teatment group did not receive antiviral therapy, and both groups received antiviral therapy after post-operative resuming to diets. The indicators of liver function and HBV-DNA levels were detected on pre-operative, post-operative 3rdand 7thday in two groups, and HBV-DNA-positive (HBV-DNA>500 IU/mL) was defined as reactivation, conversely as inactivation. The indicators of liver function on pre-operative, post-operative 3rdand 7thday were compared between reactivation group and inactivation group.ResultsThe reactivative rate was 21.6%(16/74) in all patients; 27.7%(15/54) in pre-operative non-antiviral teatment group, 5.0%(1/20) in antiviral teatment group, and there was significant differences in reactivative rate between two groups (P=0.035). The results of Logistic regression showed that pre-operative nonantiviral therapy was an independent risk factor of post-operative HBV reactivation (OR=13.952，95% confidence interval[CI]：1.358-143.379，P=0.027). The recovery of albumin (ALB) on post-operative 3rd, 7thdays in antiviral treatment group was faster than those in nonantiviral treatment group,respectively (P=0.035，0.043). The recovery of ALB and alanine aminotransferase (ALT) on post-operative 7thday in reactivation group were slower than those in inactivation group, respectively (P=0.016, 0.048).ConclusionThe pre-operative nonantiviral therapy is an independent risk factor of post-operative HBV reactivation in patients with HBV-DNA-negative HCC. The pre-operative antiviral therapy could inhibit post-operative HBV reactivation effectively and accelerate the post-operative recovery of liver function.

hepatitis B virus-DNA; hepatocellular carcinoma; reactivation; antiviral therapy

国家自然科学基金(81260088)；广西科技厅资助项目(GK2013-13-b-01)；广西卫计委自筹课题(Z2015570)

陈洁，男，博士，讲师，研究方向：肝胆胰疾病的诊断与治疗，E-mail：903488911@qq.com；黎乐群，通信作者，男，博士、博士生导师、教授，研究方向：肝胆胰疾病的诊断与治疗，E-mail:lilequn2012@163.com。

R735.7

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1005-1678(2015)11-0049-04