依泽替米贝合成工艺研究

严 宾，袁拥军

（精华制药集团南通有限公司，江苏南通226407）

依泽替米贝合成工艺研究

严 宾，袁拥军

（精华制药集团南通有限公司，江苏南通226407）

目的 研究依泽替米贝合成方法，并对合成工艺进行优化。方法 以3-（3-[2-氧代-4-（苄氧苯基）-1-（4-氟苯基）-氮杂环丁烷基]）丙酸为原料，经酰氯化，与格氏试剂偶联，手性还原，氢化脱苄基反应得到依泽替米贝。并对依泽替米贝合成条件进行优化。结果 经过优化使得依泽替米贝合成总收率提升至52.3%，纯度达99.8%。结论 该法操作简单，反应条件温和，产品收率和纯度高，且合成得到的依泽替米贝结构经质谱和核磁共振证实。

吖丁啶类； 抗胆固醇血症药； 依泽替米贝； 合成； 条件优化

依泽替米贝（ezetimibe）为一种新型胆固醇吸收抑制剂，由先灵葆雅和默克公司联合研制，该药于2002年10月被美国食品药品监督管理局批准上市[1]。依泽替米贝通过与小肠刷状缘膜小囊泡上的膜蛋白结合后抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道的胆固醇的吸收，从而降低血清和肝脏中的胆固醇含量，降低血浆低密度脂蛋白分数[2-4]。与他汀类药物联用能从胆固醇吸收及其合成两方面起到协同作用。临床试验表明，依泽替米贝单独用药可使胆固醇水平降低18.0%，与辛伐他汀联合使用可使胆固醇水平降低49.9%，且不良反应发生率较低[5-8]。

本研究对依泽替米贝的合成工艺进行研究并对该工艺进行了优化，以3-（3-[2-氧代-4-（苄氧苯基）-1-（4-氟苯基）-氮杂环丁烷基]）丙酸为原料，经过酰氯化，与格氏试剂偶联，手性还原，氢化脱苄基反应得到依泽替米贝，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器及试剂 LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司）、Q-Tof micro YA019高分辨质谱仪（美国Waters公司）、Bruker AVANCE 400型核磁共振谱仪（四甲基硅烷为内标，瑞士Bruker公司）等。原料和试剂均为市售分析纯。

1.2 方法

1.2.1 依泽替米贝的合成 合成路线见图1。

1.2.1.1 3-（3-[2-氧代-4-（苄氧苯基）-1-（4-氟苯基）-氮杂环丁烷基]）丙酰氯（3）的合成 向三口瓶中加入3-（3-[2-氧代-4-（苄氧苯基）-1-（4-氟苯基）-氮杂环丁烷基]）丙酸（2）即化合物2（49.1 g，116.9 mmol）和二氯甲烷（180.0 mL），用10滴二甲基甲酰胺催化，氮气保护。20～25℃滴加完草酰氯（15.8 mL）、二氯甲烷（100.0 mL）溶液。反应22 h。减压浓缩至干，加入四氢呋喃（tetrahydrofuran，THF）180.0mL，搅拌溶解备用于下一步。

图1 依泽替米贝的合成

1.2.1.2 （3R，4S）-4-[4-（苄氧基）苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮（4）的合成

向四口瓶中加入镁片（5.7 g，237.5 mmol）和2粒碘，氮气置换。加入无水THF 30.0 mL，搅拌，加热至30～40℃。滴加对氟溴苯（28.6mL），控制滴加速度，温度40～50℃。滴毕，继续反应至镁片完全消失。降温至0℃，加入无水二氯化锌（35.0 g，263.1 mmol），放热升温至16℃，搅拌冷却至0～5℃，保温反应2 h，大量白色稠状固体产生。加入醋酸钯（6.7 g，29.8 mmol），搅拌15 min，慢慢滴加化合物3（73.0 g，167.1 mmol）和THF（550.0 mL），反应温度保持为0～5℃，30 min滴加完毕，保持0～5℃反应1 h。升温至20℃，保温反应30 min，反应结束后加入1 mol/L氯化氢（hydrogenchloride，HCl）溶液400.0mL，搅拌30min，抽滤，滤饼用THF洗涤。滤液减压浓缩至干，得深褐色油状物。使用异丙醇重结晶，得到白色固体，即为化合物4（56.7 g，68.4%）。

1.2.1.3 （3R，4S）-4-4-（苄氧基）苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（5）的合成 向三口瓶中加入化合物4（80.0 g，160.9 mmol）和THF 800.0 mL，氮气保护。加入甲磺酸（3.0 g，31.2 mmol），搅拌冷却至10℃，加入1 mol/L 2-甲基恶唑硼烷甲苯溶液（32.0 mL）。滴加手性还原剂——硼烷二甲硫醚（24.0mL），10 min滴完。保持10℃，反应产物颜色慢慢由淡黄色变成酒红色。保温反应2 h。滴加甲醇（80.0 mL）与1 mol/L HCl溶液160.0mL，保持反应温度10℃，搅拌10 min。用乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用水及饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，即为化合物5（80.1 g，99.1%）。

1.2.1.4 （3R，4S）-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]-4-（4-羟苯基）氮杂环丁烷-2-酮（1）的合成向三口瓶中加入化合物5（60.0 g，120.2 mmol）、甲醇（600.0 mL）和冰醋酸（28.0 mL），氮气置换。加热搅拌至固体溶解。加入5%钯碳（3.0 g），20～25℃常压氢化6 h。抽滤，滤液用甲醇洗涤。减压浓缩至干的白色固体。加异丙醇（500.0 mL），加热溶解，40℃滴加水700.0 mL，有大量固体析出，保持搅拌1 h。抽滤，滤饼用少量50%异丙醇洗涤后用大量双蒸水洗涤，烘干得终产物1（37.5 g，76.5%）。

1.2.2 依泽替米贝合成条件优化

1.2.2.1 化合物4合成工艺条件选择 通常化合物4合成中所使用的催化剂为四三苯基膦钯，该催化剂较贵，不适合工业化生产，本研究将其替换为醋酸钯，其他条件固定不变。对化合物4使用的纯化方法为柱层析分离，该法较为繁琐，不适合工业化生产。本研究使用异丙醇对该化合物进行重结晶。

1.2.2.2 化合物5合成工艺条件选择 通常手性还原剂加入温度为-20～25℃，温度较为苛刻，本研究将手性还原剂滴加温度分别设为-20、-15、-10、-5、0、5、10、15℃，其他条件固定不变，考察不同滴加温度对反应结果的影响。

2 结 果

2.1 依泽替米贝结构确证 四步合成依泽替米贝总收率为52.3%，纯度为99.8%。

2.1.1 依泽替米贝质谱 高分辨质谱测得精确质量分数为432.140 5。

2.1.2 依泽替米贝核磁共振 在氢核磁共振（CDCl3，500 Hz）谱中σ1.7-1.77出现2个亚甲基，σ4.49出现连接在碳链上的羟基，σ6.73-7.32显示由3个苯环取代。

2.2 依泽替米贝条件优化结果

2.2.1 化合物4合成工艺条件选择结果 醋酸钯催化效果与四三苯基膦钯催化效果相当，产物提纯方面使用异丙醇对粗品化合物4进行重结晶，在收率与纯度方面与柱层析分离效果相当，见表1、2。

表1 不同催化剂对反应的影响

表2 不同提纯方法对反应的影响

2.2.2 化合物5合成工艺条件选择结果 滴加温度升至10℃的结果与-20℃的结果相当，温度再升高对反应会产生不利影响，见表3。

表3 不同滴加温度对反应的影响

3 讨 论

在依泽替米贝的合成实验中分别对化合物4和化合物5的合成工艺进行了优化，在化合物4的合成过程中将价格较贵的四三苯基膦钯替换成醋酸钯，在化合物4的纯化过程中将柱层析分离改成异丙醇重结晶，并在化合物5合成过程中对手性还原剂滴加温度进行了优化。

综合上述优化条件，使依泽替米贝合成工艺更适合工业化生产，四步合成依泽替米贝总收率为52.3%，纯度为99.8%。

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Study on synthetic technology of ezetimibe

Yan Bin，Yuan Yongjun
（Nantong Co.，Ltd.，Jinghua Pharmaceutical Group，Nantong，Jiangsu 226407，China）

ObjectiveTo study the synthetic process for ezetimibe and to optimize its synthetic technology.Methods3-（3-（2-oxygen generation-4-（benzyloxyphenyl）-1-（4-fluorophenyl）-nitrogen heterocyclic butyl alkyl]）propionic acid served as the raw material，after acyl chlorination，which was coupled with Grignard reagent，then performed the chiral reduction and hydrogenated debenzylation for obtaining ezetimibe.The synthetic conditions were optimized.ResultsThe total yield rate of ezetimibe was increased to 52.3%after optimization and the purity was up to 99.8%.ConclusionThis process is simple with mild reaction condition，high product yield rate and high purity，moreover the structure of synthesized ezetimibe is verified by the mass spectrometry（MS）and nuclear magnetic resonance（NMR）.

Azetidines； Anticholesteremic agents； Ezetimibe； Synthesis； Conditions optimization

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.009

A

1009-5519（2015）24-3712-02

2015-08-11）

严宾（1980-），男，江苏南通人，硕士研究生，工程师，主要从事医药化工的研究；E-mail：yanbin19800918@163.com。