112例老年晚期非小细胞肺癌病人一线应用EGFR-TKIs的疗效及安全性观察

宋　晨，徐丽叶，乔京京，李　曼，赵金波，孙利敏

(大连医科大学附属第二医院 肿瘤科，辽宁 大连 116027)

112例老年晚期非小细胞肺癌病人一线应用EGFR-TKIs的疗效及安全性观察

宋晨，徐丽叶，乔京京，李曼，赵金波，孙利敏

(大连医科大学附属第二医院 肿瘤科，辽宁 大连 116027)

目的观察在晚期老年非小细胞肺癌患者中一线应用EGFR-TKIs靶向治疗药物的疗效及安全性。方法选取70岁以上晚期非小细胞肺癌患者共112例，应用吉非替尼(250 mg 1次/d口服)68例，应用厄洛替尼(150 mg 1次/d口服)15例，应用埃可替尼(125 mg 3次/d口服)29例。 观察患者接受EGFR-TKIs治疗的疗效、不良反应及无进展生存期(PFS)。结果112例患者接受EGFR-TKIs治疗，共 109例完成治疗，本组无CR病例，26例患者获得PR，42例患者疗效为SD，41例患者PD，有效率(ORR)23.8%，疾病控制率(DCR)62.4%。3例不能耐受而中止用药。全组患者中位无进展生存期(mPFS)为6.0个月。吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼各组间疗效无明显差异，P>0.05。 结论晚期老年非小细胞肺癌患者应用EGFR-TKIs靶向治疗药物安全有效，不良反应轻微，可耐受。吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼疗效无明显差异。

晚期非小细胞肺癌；吉非替尼；厄洛替尼；埃可替尼；老年

[引用本文]宋晨，徐丽叶，乔京京，等. 112例老年晚期非小细胞肺癌病人一线应用EGFR-TKIs的疗效及安全性观察[J].大连医科大学学报，2015,37(3)：282-285.

肺癌是全世界发病率及死亡率均为首位的恶性肿瘤，在中国，肺癌中非小细胞肺癌人群占所有肺癌总数的80%，而在这一人群中约有75%病例确诊时已属晚期，其中老年患者占一半左右。晚期非小细胞肺癌患者无手术治疗机会，治疗原则选择以化疗为主的综合治疗，对于身体状态评分较好的病例，化疗耐受性良好，但在老年人群中，由于各器官生理机能退化，大多数病例已不能耐受全身化疗。靶向治疗做为非小细胞肺癌患者的有效治疗手段，近些年更多的被用于这一人群的一线治疗。本研究拟观察第一代EGFR-TKIs在年龄>70岁的老年晚期非小细胞肺癌患者中的临床疗效及不良反应，以期为这一人群的临床治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析2008年1月—2013年4月于大连医科大学附属第二医院就诊治疗的112例年龄>70岁初治的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，全组患者均一线选择TKI靶向治疗。其中男性58例，女性患者54例，平均年龄(75.5±4.1)岁。有吸烟史患者为47例，非吸烟患者为65例。病理类型：腺癌92例、鳞癌20例。分期：2例为ⅢB期患者，余110例均为Ⅳ期患者。已行EGFR检测的患者为5例，余患者均未行EGFR检测。

1.2治疗方法

因所有患者均为高龄老年患者，不能耐受化疗或患者本人不同意化疗，因此均为一线接受EGFR-TKIs治疗，其中应用吉非替尼(250 mg 1次/d口服)68例，应用厄洛替尼(150 mg 1次/d口服)15例，应用埃可替尼(125 mg 3次/d口服)29例。所有患者的基线特征见表1。全组病例均为治疗4周(第1次复查时)评价疗效。随访截止日期至2014年1月30日。3例中止治疗，109例可评价疗效。

1.3评价指标

主要观察患者接受EGFR-TKIs治疗的疗效、不良反应及无进展生存期，所有患者均有可评价指标，疗效评价采用RECIST实体肿瘤评价标准，定义为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)、进展(progressive disease，PD)，有效病例数为CR+PR；有效率(objective response，ORR)定义为(CR+PR)例数/全部患者数，疾病控制率(disease response，DCR)定义为(CR+PR+SD)例数/全部患者数。中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)定义为治疗开始日期至患者出现病情进展的日期。不良反应按WHO标准判定。

1.4统计学方法

统计学分析采用SPSS17.0软件，年龄用方差分析比较，率和构成比采用卡方检验。使用Kaplan-Merier法计算无进展生存期，以P<0.05为差异有统计学意义。

表1　112例老年晚期非小细胞肺癌患者的基线特征Tab1 Demographic characteristics for 112 elder patients with advanced NSCLC

2　结　果

2.1不良反应

全组病例发生2度以上胃肠道反应为7例(占6.2%)，其中吉非替尼亚组为4例(占5.9%)，埃可替尼亚组为1例(占3.4%)，厄洛替尼亚组为2例(占13.3%)。发生皮疹为77例(占68.7%)，其中吉非替尼亚组为53例(占77.9%)，埃可替尼亚组为15例(占51.7%)，厄洛替尼亚组为9例(占60%)。发生转氨酶升高为10例(占8.9%)，其中吉非替尼亚组为5例(占7.4%)，埃可替尼亚组为3例(占10.3%)，厄洛替尼亚组为2例(占13.3%)。吉非替尼亚组发生2例间质性肺炎，2例病例中有1例既往合并慢性支气管炎，另1例无合并内科疾患，均发现后及时停药，并应用大剂量激素治疗，未危及生命。1度骨髓抑制1例，发生于埃可替尼亚组。所有不良反应见表2。

表2　全组患者近期不良反应及各组患者近期不良反应比较Tab 2 Short-term toxic adverse reaction for all patients and comparison of short-term toxic adverse reaction between the three groups　　　　(n)

2.2疗效评价

3例口服药物不足1个月不能耐受而中止用药，109例年龄>70岁的初治的晚期非小细胞肺癌患者被评价疗效。全组无CR病例，26例患者获得PR，42例患者疗效为SD，41例患者PD，mPFS为6.0个月(95%Cl 4.55～7.45)，HR=1.064(95%Cl 0.82～1.39)，其中吉非替尼亚组mPFS为6.0个月，埃可替尼亚组mPFS为3.0个月，厄洛替尼亚组mPFS为2.0个月，各组间疗效无明显差异，组间比较P=0.65，P>0.05。全组患者的Kaplan-Meier曲线见图1。全组患者ORR：23.8%，DCR：62.4%。吉非替尼亚组18例患者获得PR，27例患者疗效为SD，22例患者PD，mPFS为6.0个月，ORR：26.8%，DCR：67.2%。埃可替尼亚组5例患者获得PR，12例患者疗效为SD，11例患者PD，mPFS为3.0个月，ORR：17.9%，DCR：60.7%。厄洛替尼亚组3例患者获得PR，3例患者疗效为SD，8例患者PD，mPFS为2.0个月，ORR：21.4%，DCR：42.9%。组间比较P>0.05，差异无显著性意义。每个亚组均有1例患者中止用药，其中吉非替尼亚组患者为本人不愿继续服药而中止，埃可替尼亚组为胃肠道反应较重而中止，厄洛替尼亚组为口腔溃疡不能耐受而中止用药，疗效评价见表3。

图1　全组患者PFS的Kaplan-Meier曲线Fig 1 PFS Kaplan-Meier curve for all patients

3　讨　论

20世纪70年代研究发现表皮生长因子在恶性肿瘤的发生发展中起到重要作用，表皮生长因子激活后，恶性肿瘤细胞会快速增殖。21世纪初在某些非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼取得了良好的疗效，之后发现在某些特定患者中应用吉非替尼的疗效优于其他人群。同样，目前常用于临床的另外两个第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂埃可替尼与厄洛替尼也得到相似的结果。

吉非替尼是一种低分子量的苯胺喹钠唑啉化合物，核心结构为4-苯氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉[1]。通过选择性的抑制阻断酪氨酸激酶的自磷酸化，抑制表皮生长因子受体的激活，阻断EGFR受体酪氨酸激酶的信号传导，从而加速恶性肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和转移[2]。IDEAL1和IDEAL2均为吉非替尼治疗非小细胞肺癌的二、三线研究，有效率在9%～19%之间。本研究为一线应用TKI的临床试验，吉非替尼有效率为26.8%，疾病控制率为67.2%，高于二线用药。吉非替尼严重的不良反应为间质性肺病，在全世界范围内报道的发生率在0.44%～2.0%，病死率为0.12%～0.5%[3]，本研究中发生2例间质性肺疾病，发生率为2.9%，发生率高于国内外报道，可能与病例数过少相关，因发生后及时停药并且用大剂量激素治疗，未发生相关死亡事件。

埃可替尼是中国自主研发的第一代EGFR-TKIs，在2011年8月12日被批准上市。其化学成分的核心结构与吉非替尼相同，埃可替尼的化学结构名称为4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-2-冠-4-盐酸盐，其分子量更小，分子结构更小，有利于穿透细胞膜而到达肿瘤细胞内。ICOGEN研究是埃可替尼与吉非替尼的头对头研究，结果显示两药的疗效相近，但埃可替尼的不良反应发生率低于吉非替尼(60.5% vs. 70.4%)，安全性更好[4]。国内报道埃可替尼治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌二线治疗有效率为23.1%，疾病控制率为61.6%，并且在老年及PS评分差的患者中也可以取得良好的效果[5]。本研究应用埃可替尼的有效率为17.9%，疾病控制率为60.7%，与国内报道相似。其不良反应如皮疹，胃肠道反应发生率均与吉非替尼相似，但未观察到间质性肺疾病的病例。

厄洛替尼与以上两种药物均为第一代EGFR-TKIs，化学结构类似。2010年发表的SATURN试验结果证实厄洛替尼维持治疗可延长NSCLC患者的无进展生存期[6]。因此在2011年NCCN指南推荐在一线化疗后肿瘤缓解的晚期非小细胞肺癌患者可维持用厄洛替尼治疗做为2B类证据。本研究中病例数过少，结果治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的有效率为21.4%，疾病控制率为42.9%，远低于国内外报道。不良反应发生率高于其他两种药物，如胃肠道反应发生2例(占13.3%)，且有骨髓抑制发生病例，因无更多病例，与其他两种药物无法客观比较，所以还需大样本的资料以便得出客观结论。

在研究中吉非替尼与埃可替尼的临床获益率相当，PFS也有相近趋势，证明两种药物在老年晚期非小细胞肺癌的非选择人群中有相似的疗效，一线应用时两种药物均可优选，吉非替尼的间质性肺炎发生率高于埃可替尼，所以在某些有间质性肺病的老年病人慎重选择吉非替尼，因为埃可替尼尚未有间质性肺炎发生的报道，所以对这一人群建议选择埃可替尼。本研究中厄洛替尼亚组的临床获益率差强人意，并且不良反应也较重，主要的不良反应是胃肠道反应，在消化功能差的老年人中是影响持续用药的重要原因。但由于病例数过少，不能以此判定目前在非选择人群中应用厄洛替尼是否弱于吉非替尼或埃可替尼。

本研究显示，在老年晚期非小细胞肺癌患者中一线用EGFR-TKIs靶向治疗安全有效，不良反应轻微，仅有3例患者因不良反应而中止用药，仅占全部病例的2.7%，远低于在老年非小细胞肺癌患者中因化疗毒副反应而中止用药的病例数。在吉非替尼亚组中观察到2例间质性肺炎，因及时停药，未危及生命。而在埃可替尼亚组，则未出现间质性肺炎病例，两者不良反应差别还需大样本临床试验进一步验证。

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Efficacy and safety of EGFR-TKIs as first-line treatment in 112 elder patients with advanced non-small cell lung cancer

SONG Chen, XU Li-ye, QIAO Jing-jing, LI Man， ZHAO Jin-bo，SUN Li-min

(DepartmentofOncology，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Objective To study the efficacy and safety of EGFR-TKIs as the first-line therapy in elder patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods 112 cases of advanced non-small cell lung cancer in patients aged beyond 70 years were analyzed, including 68 treated with Gefitinib (250 mg, qd), 15 with Erlotinib (150 mg, qd), and 29 with Icotinib (125 mg, tid). To study the efficacy and median progression-free survival of EGFR-TKIs therapy. Results Of the 112 patients who received EGFR-TKI treatment, 109 patients finished the course. No CR was observed. PR, SD and PD were found in 26, 42 and 41 patients, respectively with ORR 23.8% and DCR 62.4%. 3 patients discontinued the medication because of intolerance. mPFS was 6.0 months. Conclusions EGFR-TKIs is a safe and effective targeted therapy in old patients with advanced non-small cell lung cancer. No difference in efficacy can be concluded in the comparison among Gefitinib, Icotinib and Erlotinib.

advanced non-small cell lung cancer； gefitinib； erlotinib; icotinib； elder patients

论著10.11724/jdmu.2015.03.19

宋 晨(1979-)，女，辽宁大连人，主治医师。E-mail：635320758@qq.com

孙利敏，副主任医师。E-mail：917552287@qq.com

R734.2

A

1671-7295(2015)03-0282-04

2014-10-16；

2015-04-14)