延长双重抗血小板治疗时间对冠心病患者疗效和安全性的Meta分析

刘浙波 夏豪 王欣 童随阳 李磊

临床研究

延长双重抗血小板治疗时间对冠心病患者疗效和安全性的Meta分析

刘浙波 夏豪 王欣 童随阳 李磊

目的 比较短期与长期双重抗血小板治疗对冠心病患者的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国生物医学文献数据库、CNKI全文数据库，收集2001年1月至2014年6月公开发表的有关短期双重抗血小板治疗和长期双重抗血小板治疗疗效比较的随机对照试验（RCTs），手工检索已获文献的参考文献、会议摘要及相关网站。对文献质量进行严格评价后，对符合要求的RCTs进行资料提取，并采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入5项RCTs。Meta分析显示，短期和长期双重抗血小板治疗组全因死亡率（OR=0.87，95%CI 0.65～1.17，P=0.36）、心肌梗死发生率（OR=1.04，95%CI 0.73～1.48，P=0.84）、支架内血栓发生率（OR=1.23，95%CI 0.70～2.17，P=0.47）、再血管化发生率（OR=0.94，95%CI 0.71～1.25，P=0.68）、心源性死亡（OR=0.96，95%CI 0.62～1.48，P=0.84）、脑卒中发生率（OR=0.66，95%CI 0.40～1.07，P=0.09）均未见统计学差异；短期双重抗血小板治疗组大出血发生率（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03）低于长期双重抗血小板治疗组。结论 在冠心病双重抗血小板治疗中，短期和长期双重抗血小板治疗的全因死亡率、心肌梗死发生率、支架内血栓发生率、再血管化发生率、心源性死亡、脑卒中发生率相似，短期双重抗血小板治疗有更低的大出血发生率，初步显示了短期双重抗血小板治疗安全性的优越。

冠状动脉疾病； 双重抗血小板治疗； 冠状动脉内介入术； 药物洗脱支架

冠状动脉支架植入术已经成为冠心病患者血运重建的重要治疗方式之一，术后为了防止支架内血栓形成需要抗血小板治疗。双重抗血小板治疗已经成为冠心病患者药物治疗和介入治疗抗血小板治疗的标准方案，但双重抗血小板治疗维持时间却仍有争论[1]。2011年AHA/ACC指南推荐，低危出血风险的患者在植入药物洗脱支架（DES）双重抗血小板治疗至少维持12个月[2]。2010年欧洲ESC指南推荐择期DES术后双重抗血小板治疗维持6～12个月[3]。然而这些指南均是基于大规模的观察性临床试验得出的结论，有待进一步研究。随着关于冠心病患者植入DES术后双重抗血小板治疗维持时间随机对照试验的开展，本研究旨在对双重抗血小板维持治疗的合适时间做出初步探讨。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：所有研究均为临床随机对照试验，对照组采用长期（＞12个月）双重抗血小板治疗（阿司匹林加上以下任何一种：氯吡格雷、坎格瑞洛、普拉格雷、替格瑞洛）；试验组采用短期（≤12个月）双重抗血小板治疗。所有患者均植入DES支架。排除标准：①非随机设计的临床对照试验；②试验组非短期双重抗血小板治疗，对照组非长期双重抗血小板治疗；③随访时间＜3个月，失访人数＞20%；④已有随机试验但未揭晓试验分组的RCTs；⑤试验数据重复发表、前后矛盾的研究。

试验终点指标：疗效指标为全因死亡率、心肌梗死发生率、支架内血栓发生率、再血管化发生率、心源性死亡发生率，安全性指标为大出血发生率、脑卒中发生率。

1.2 文献检索

1.2.1 检索策略 中英文文献分别检索，中文检索词为“冠心病；双重抗血小板治疗；冠状动脉内介入术；药物洗脱支架”，英文检索词“coronary heart disease，dual antiplatelet therapy，percutaneous coronary intervention，drug-eluting stents”。

1.2.2 检索范围 计算机联网检索CBM、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文数据库，查询2001年1月至2014年6月公开发表的有关短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病疗效和安全性的随机对照试验，手动检索相关心血管专业杂志、相关研究的参考文献以及ACC、AHA、CDC等会议论文摘要和相关互联网网站。

1.2.3 文献筛选与质量评价 所有检索文献研究者先独立阅读，通过阅读题目和摘要初步筛选出能够纳入的文献，对于不能肯定的文献阅读全文后决定是否纳入。所有纳入文献质量评价由两位参与者独立完成，对存在分歧的文献由第3位研究者做出最后判断。根据Jadad质量评分量表评价纳入研究的质量，主要针对随机分配方案、随机方案的隐藏、盲法的应用、对随访/失访的处理及统计学处理等4个方面[4]。

1.3 资料提取 试验数据由一位研究者按照预先设计的数据提取表提取，再由第2位研究者核对。提取内容包括：研究名称、试验设计类型、研究对象的基线资料、论文发表的年份、病例数、病例构成特点、结局指标、随访时间、对照组/试验组处理措施的细节、研究定义等。

1.4 统计学方法 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件。通过卡方检验对纳入研究进行异质性检验，当P＞0.10且I2＜40%，合并效应量估计可选用固定效应模型；当P＜0.10且I2＞50%，考虑选用随机效应模型；若异质性过于明显（I2＞75%）考虑Meta回归，亚组分析，探讨异质性来源。其中分类变量采用比值比（OR）作为效应量，并计算95%可信区间（CI）。

2 结果

2.1 文献检索流程 选择纳入RCTs的过程如图1。初次检出相关文献310篇。经阅读标题及摘要后剔除明显不符合文献纳入标准的292篇。然后阅读全文并作文献质量评价后，进一步剔除试验主要指标不符合的文献、非随机设计的文献和数据矛盾、重复发表的文献，最终纳入5篇RCTs[5-9]。

图1 选择纳入文献的过程

2.2 纳入研究的一般情况及质量评价 本研究纳入的5项RCTs，纳入患者总数为8413例，短期双重抗血小板治疗组为4196例，长期双重抗血小板治疗组为4217例。5项研究均为高质量研究，纳入RCTs的一般情况和质量评估见表1。

表1 纳入RCT的一般情况及质量分析

2.3 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者疗效的Meta分析结果

2.3.1 全因死亡率比较 5项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者全因死亡率的影响，各项研究间异质性检验未见统计学差异（P=0.72，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组全因死亡率未见统计学差异（OR=0.87，95%CI 0.65～1.17，P=0.36。见图2。

图2 短期长期双重抗血小板治疗对冠心病患者全因死亡率影响的比较

2.3.2 心肌梗死发生率比较 5项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者心肌梗死发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义（P=0.50，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组心肌梗死发生率未见统计学差异（OR=1.04，95%CI 0.73～1.48，P=0.84。见图 3。

图3 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者心肌梗死发生率影响的比较

2.3.3 支架内血栓发生率比较 5项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者支架内血栓发生率的影响，各项研究间异质性检验未见统计学差异（P=0.39，I2=1%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组支架内血栓发生率有统计学意义（OR=1.23，95%CI 0.70～2.17，P=0.47。见图 4。

图4 短期长期双重抗血小板治疗对冠心病患者支架内血栓发生率影响的比较

2.3.4 再血管化发生率比较 3项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者主要不良心脏事件发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义（P=0.44，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组再血管化发生率未见统计学差异（OR=0.94，95%CI 0.71～1.25，P=0.68。见图 5。

图5 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者再血管化发生率影响的比较

2.3.5 心源性死亡发生率比较 3项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者心源性死亡发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义（P=0.66，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组心源性死亡发生率未见统计学差异（OR=0.96，95%CI 0.62～1.48，P=0.84。见图 6。

图6 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者心源性死亡发生率影响的比较

2.4 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者安全性的Meta分析结果

2.4.1 大出血发生率比较 4项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者大出血发生率的影响，各项研究间异质性检验未见统计学差异（P=0.39，I2=1%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期和长期双重抗血小板治疗组大出血发生率有统计学意义（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03。见图7。

2.4.2 脑卒中发生率比较 4项研究报道了短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者脑卒中发生率的影响，各项研究间异质性检验未见统计学差异（P=0.81，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，短期双重抗血小板治疗和长期双重抗血小板治疗组脑卒中发生率未见统计学差异（OR=0.66，95%CI 0.40～1.07，P=0.09。见图 8。

图7 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者大出血发生率影响的比较

图8 短期和长期双重抗血小板治疗对冠心病患者脑卒中发生率影响的比较

3 讨论

双重抗血小板治疗是冠心病治疗中最重要的策略，对于接受经皮冠状动脉治疗（PCI）的患者尤其重要，在临床治疗中及时地抗血小板治疗可明显减低心血管事件的发生风险[10]。临床上最常使用的双重抗血小板方案是阿司匹林联合氯吡格雷。此方案已为欧美相关临床治疗指南所采纳[11]。阿司匹林通过抑制TXA2的合成影响血小板的聚集[12]。氯吡格雷是第一代噻烯吡啶类药物，其抗血小板具体作用特点是对ADP具有特异的、不可逆的、强大的抑制作用[13,14]。作用机制主要有：①阻止纤维蛋白原与受体相结合；②抑制ADP诱导的α颗粒的分泌；③拮抗ADP对腺苷酸环化酶的抑制效应。二者联合应用能够从不同途径抑制血小板的聚集，从而有效达到抗血小板聚集的目的。但双重抗血小板治疗本身也存在一定的风险。Sabatine等[15]研究发现，双重抗血小板方案的长时间使用使出血率显著增高，尤其是致命性出血的发生。但优化的双重抗血小板治疗在冠心病患者植入支架后支架内血栓形成的预防中起着关键作用。Pfisterer等[16]在一项观察性研究中发现，过早停用氯吡格雷能够增加植入药物洗脱支架患者支架内血栓形成的风险。我们研究发现，短期和长期双重抗血小板治疗在支架内血栓形成方面并没有统计学意义，提示我们延长双重抗血小板治疗的方案仍值得考虑。Cassese等[17]在关于双重抗血小板治疗时间对冠心病疗效的Meta分析中也得出同样的结论。且通过本研究发现，与长期双重抗血小板治疗相比，短期双重抗血小板治疗能够降低52%的大出血风险（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03），在全因死亡率、心肌梗死发生率、支架内血栓发生率、再血管化发生率、心源性死亡率、脑卒中发生率方面二者并无差别，表明短期和长期双重抗血小板治疗方案在疗效方面相似，而短期双重抗血小板治疗能够降低大出血的风险，初步显示出短期双重抗血小板治疗所具备的优势。研究发现，支架内血栓形成并不仅仅是双重抗血小板时间长短的问题，而是患者对氯吡格雷的反应具有明显的个体差异，一些患者未能充分抑制血小板而导致血小板聚集，对临床预后产生严重影响[18]。原因主要是由于CYP2C19基因多态性导致患者对氯吡格雷代谢为活性物质的能力不一，从而引起氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用负荷剂量或长期双重抗血小板治疗剂量加倍仍能达到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷对于冠心病患者需个体化剂量。在JUMBO-TIMI 26、TRITON-TIMI 38 研究[19]中，所有患者采用300 mg符合剂量加上75 mg长期口服，而在TRILOGY ACS研究[20]中，采用长期75 mg口服。前者各种主要心脏不良事件发生率均低于后者。因此在临床上使用短期双重抗血小板治疗代替长期双重抗血小板治疗治疗冠心病时，最好先确认患者不存在氯吡格雷抵抗这一情况，以免造成灾难性的后果。

本研究也存在一定的局限性。首先纳入的文献难免存在一些偏倚。其次纳入的样本量太少，质量偏低。再者在双重抗血小板治疗时间长短界定上各个研究并未统一。因此，Meta分析结果对临床工作的指导意义还值得商榷，尚需收集更多的高质量国内外的随机临床对照试验、大量大样本试验数据，进一步增加随访时间和更全面、统一的患者纳入标准、结局指标来研究证实。

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The Meta analysis of the efficacy and safety of longer dual antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease

The Meta analysis of the efficacy and safety of longer dual antiplatelet therapy in
patients with coronary heart disease

LIU Zhe-bo，XIA Hao，WANG Xin，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

XIA Hao，E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of short and long dual antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease（CHD）.MethodsThe databases of PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials，CBM and CNKI were retrieved with computers for collecting randomized controlled trials（RCTs）about the comparison in the efficacy and safety of short and long dual antiplatelet therapy published from Jan 2001 to Jun 2014.At the same time，the reference materials of included literature were retrieved manually.After rigorous evaluation on literature quality，the eligible data of RCTs was extracted and given a Meta-analysis by applying RevMan5.0 software.ResultsThere were totally 5 RCTs includedand the results of Meta-analysis showedbetween short and long dual antiplatelet therapy groups，the incidence of all cause death（OR=0.87，95%CI 0.65-1.17，P=0.36），and the incidence of myocardial infarction（OR=1.04，95%CI 0.73-1.48，P=0.84）,the incidence of stent thrombosis（OR=1.23，95%CI 0.70-2.17，P=0.47），the incidence of revascularization（OR=0.94，95%CI 0.71-1.25，P=0.68），the incidence of cardiovascular death（OR=0.96，95%CI 0.62-1.48，P=0.84），the incidence of stroke（OR=0.66，95%CI 0.40-1.07，P=0.09）all had no significant difference，the incidence of major bleeding（OR=0.48，95%CI 0.25-0.93，P=0.03）was lower in short group than that in long group.ConclusionIn the treatment of CHD with dual antiplatelet，short an long dual antiplatelet therapy is similar in the rate of all cause death，myocardial infarction，stent thrombosis，revascularization，cardiovascular death，stroke，short dual antiplatelet therapy can significantly reduce the incidence of major bleeding.Preliminary shows the advantages of short dual antiplatelet therapy in coronary heart disease patients.

Coronary heart disease； Dual antiplatelet therapy； Percutaneous coronary intervention；Drug-eluting stents

国家自然科学基金（项目编号：81270184）

作者单位：430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

夏豪，E-mail：xiahao1966＠163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．011

R541.4

A

1672-5301（2015）04-0333－06

2015-02-01）