单次静脉注射尼可地尔对ST段抬高的急性心肌梗死再灌注前的影响

北京四环科宝制药有限公司（100079）田玉敬（译）

（接6月下）

主要临床结果见附表3。终点定义为心血管死亡或者因CHF入院，12 （6.5%）例病人接受尼可地尔治疗，30（16.4%）人给予安慰剂（危害比，0.39；95% CI，0.20～0.76； P=0.0058）（见附图）。尼可地尔组有6（3.2%）例病人，安慰剂组有20（10.9%）例病人因CHF恶化而意外入院治疗（危害比, 0.29；95% CI, 0.11～0.71； P=0.0072）。心血管死亡比率没有明显差别（3.2% 对5.5%； 危害比， 0.59； 95% CI， 0.22～1.64； P=0.31）。即使在基线调整其他危险度系数后，尼可地尔对于心血管死亡危险的治疗效应或者因CHF而再次入院的程度依然非常显著且具有非依赖性（P=0.0181）。 参考STEMI位置分类，我们分为前壁STEMI和非前壁STEMI两组。 对于前者，从冠心病死亡或CHF再次入院而5年内重获自由的比率对于尼可地尔组和安慰剂组分别为92.0%和78.0%（危害比，0.36；95% CI，0.14～0.92；P=0.033）。对于非前壁AMI，5年重获自由的比率，尼可地尔组为 91.4%，安慰剂组为73.4% （危害比，0.43；95% CI， 0.17 ～ 1.11；P=0.079）。

附图 所有病人的Kaplan-Meier评价: 冠心病或由于缺血性心脏衰竭而意外入院者

附表3 最初和混合终点组分

尼可地尔组在急变期第二个终点的频率也明显降低（附表4）。 最终完成TIMI III后的危害比为 1.99 （95% CI, 1.09～3.65； P=0.025）, 再灌注心律失常又重获自由的为1.85（95% CI, 1.07～3.19；P=0.028）, PCI后ECG的 ST段抬高分辨率为2.45（95% CI, 1.54～3.90； P=0.0002）（大于初始值的50%）。 反应梗塞面积的血清最大 CK 水平尼可地尔组为 3076±3051 IU/mL 安慰剂组为3818±3504 IU/mL（P=0.03）。尼可地尔组的cTFC更低（21.0±9.1对25.1±14.1, P=0.0009）。混合终点引起的死亡或住院患者，尼可地尔组有47（25.4%）人，安慰剂组有66（36.1%）人；然而，这没有统计意义（危害比, 0.72；95% CI, 0.49～1.04； P=0.08）（附表3）。

附表4 第二个终点

讨论

本研究结果表明，在再灌注前单静脉注射尼可地尔不仅能够改善STEMI患者的早期临床症状也能够改善随后的临床症状。另外，记录了ST段分辨率的加速作用和心外膜流量的改善。我们的方案是非常简单的单次注射。

静脉注射尼可地尔的有益作用最可能的解释是药理学预防了缓慢流动。尼可地尔增加了冠状动脉血流量，尤其是微血管的血流量（＜100μm）。另外一个可能性是尼可地尔具有与预先调节功能一样的药理学效应。研究发现，K-ATP 通道开启者, 包括尼可地尔, 能够阻止再灌注损伤并保护心脏对抗缺血性损伤。在缺血性心肌层内, K-ATP通道因胞内ATP 衰竭而被活化，钾离子流出增加，动作电位持续时间缩短。肌细胞的钙流入减少。对于缺血性心脏而言，肌细胞内钙流入的抑制和减少会产生心脏保护效应，K-ATP通道开启者帮助了此活动的完成。最近一项研究表明，线粒体K-ATP通道由于其是许多信号转导系统的终止因素因此与预处理有关, 因此尼可地尔通过其激活作用而发挥有益效应。穿过旁系循环，尼可地尔能够在PCI前传达至危险部位。在这一点上，静脉给药相比于冠状动脉内给药具有优势。因此，血管堵塞后，在危险区域K-ATP通道被尼可地尔活化，如预处理效应，这些可能性阻断了微血管破坏的继续发生并且抑制了再灌注心律失常，使随后的状况变好。

据报道，患有AMI的患者成功PCI后的不完全ST段分辨率与受损心肌梗塞再灌注微循环水平相关，也与心肌损伤扩张有关。许多研究表明ST分辨率在预测血栓溶解疗法和因AMI而PCI的临床结果方面非常有用。利用 ECG是最简单和最经济的选择,也是最有希望能描述ECG ST段抬高分辨率的多个参数的方法。因此，我们的发现有重大意义。

众所周知，梗塞的位置本身对临床结果有影响，Gibbons等讨论了改良再灌注疗法发挥的早期益处对于早期AMI患者的监测远大于下壁损伤患者且更容易实现。在本研究中, 我们发现静脉注射尼可地尔对于非前损伤STEMI具有划界限意义。一个合理的解释是对于非前STEMI患者, the prevention of缺血性二尖瓣回流以及随之而来的CHF的预防是主要的原因，而对前STEMI患者, 位置的减少可能是主要的原因。

本研究中尼可地尔的剂量为12mg。Murayama等报道2分钟静脉注射8mg尼可地尔对于急性冠状动脉综合征并伴有左心室收缩和/或舒张损伤的患者有效。Kato报道静脉注射4～12mg的尼可地尔是安全的，并且对冠状动脉直径和血流量具有剂量依赖性。尽管本研究使用的是单次注射相对高剂量的尼可地尔，对静脉注射尼可地尔12mg的患者仍没有检测到副反应。

本研究的局限性需要进一步讨论，首先，单次静脉注射后接着连续静脉注射是否比单次快速静脉注射的效果优越是未知的，早期数据显示在再灌注后低流量或无复流可能会持续几个小时。为了保护对抗这种情况，尼可地尔连续输注可能是最佳手段，虽然方案会变得更加复杂。第二，我们没有得到尼可地尔的最佳剂量。最后，本研究仅对368例患者在一个医院中心进行了研究。因此研究具有选择偏差和较低的统计率。

总之，本研究发现接受尼可地尔治疗的患者治疗效果良好并具有较低的并发症发病率。我们使用单静脉注射12 mg尼可地尔以减少花费，建立了一个可以在任何机构实现的简单的治疗程序。对STEMI患者而言，静脉注射尼可地尔是一个很好的辅助治疗手段。

原文选自：Impact of a Single Intravenous Administration of Nicorandil Before Reperfusion in Patients With ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction，美国心脏病学杂志，2005,8,30:1283～1288。