血管性认知功能障碍相关基因的研究进展

廖纯格(综述)，叶建新(审校)

(1.福建中医药大学 福州总医院临床教学医院神经内科，福州 350003； 2.南京军区福州总医院神经内科，福州 350025)

血管性认知功能障碍相关基因的研究进展

廖纯格1△(综述)，叶建新2※(审校)

(1.福建中医药大学 福州总医院临床教学医院神经内科，福州 350003； 2.南京军区福州总医院神经内科，福州 350025)

血管性认知功能障碍(vascular congnitive impairment，VCI)是以痴呆为主要症状或唯一症状的一组血管疾病综合征。研究表明，VCI已成为中国老年性痴呆第2位致病因素，发病率仅次于阿尔茨海默病[1-2]。获得性或遗传性皮质下小血管疾病是造成VCI主要原因[3]。VCI的相关基因学研究表明，其发病可能是由基因自身的突变以及与其他因素相互协同作用所导致，而以载脂蛋白(apolipoprotein,apo)基因、Notch3较为多见[4]。遗传学基因突变可能是VCI发病分子机制之一，现对VCI相关基因的研究进展予以综述。

2亚甲基四氢叶酸还原酶基因

亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene four hydrogen folic acid reductase，MTHFR)基因序列上677位核苷酸C→T突变，可导致其编码的丙氨酸转变成缬氨酸，从而导致MTHFR活性下降，引起MTHFR转甲基代谢能力下降；而MTHFR转甲基代谢能力下降可引起同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)代谢障碍，从而使血浆Hcy水平增高[13]，而高Hcy已被证实与动脉粥样硬化密切相关[14]。而Herrmann和Knapp[15]研究亦表明，Hcy水平升高与认知功能障碍之间具有独立的相关性。

张艳珍等[16]研究表明，MTHFR C677T基因突变可致血浆Hcy水平升高，其是VCI发病的重要遗传因素。Al-Allawi等[17]也证实，MTHFR C677T基因T/T突变是伊拉克人群中缺血性脑卒中发生的重要因素。MTHFR是Hcy代谢主要的相关酶之一，其编码基因突变可导致相应酶的活性改变，导致Hcy水平升高，从而增加缺血性脑卒中风险，引发认知功能障碍[18]。然而,MTHFR基因在不同种族、不同国家间具有差异性。高娟等[19]通过研究发现，MTHFR C677T基因与青年人群脑梗死无相关性。

叶辉等[20]研究也认为，MTHFR C677T基因突变与脑卒中之间并无明显相关性。故MTHFR C677T基因多态性与脑血管病发生的相关性尚需通过大量研究来证实。

3Notch3基因

Notch3基因片段位于染色体19p13,由33个外显子组成,其编码的Notch3受体有2321个氨基酸残基，其在正常组织中主要表达于血管平滑肌细胞[21]。研究发现，Notch3突变基因是伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的致病基因，其可编码含有2321个氨基酸的跨膜受体蛋白，CADASIL伴有VCI的临床表现[22]。CADASIL核心发病机制是与Notch3基因突变相关的血管平滑肌细胞发生退行性病变[23]。Notch3基因发生突变时，EGF序列产生Hcy残基，使原有的二硫键配对破坏，导致血管平滑肌细胞功能异常而致病[24]。Ishiko等[25]研究发现，在CADASIL患者的组织中，Notch3蛋白胞膜外区域无法正常降解，而在血管平滑肌表面形成积聚；由此推测其可能是Notch3蛋白突变体的致病机制。迄今已报道的Notch3基因突变有50多种，错义突变的约占95%[26]。

4pon基因

pon又称芳香基二烷基磷酸酯酶，是一类钙离子依赖性高密度脂蛋白相关脂酶，可通过水解、中和与动脉粥样硬化关系密切的特定脂质过氧化物，从而保护细胞膜免受脂质过氧化物破坏； 其编码基因位于人类第7号染色体长臂7q21.3～22.1上，包括pon1、pon2、pon3等[27]。国外研究报道指出，pon1及pon2基因多态性可影响血脂及血浆脂蛋白水平；pon1是1个与载脂蛋白A(apoA)紧密结合并固定于高密度脂蛋白颗粒上的抗氧化酶，其可预防低密度脂蛋白氧化，降低血中胆固醇水平[28]。Dantoine等[29]研究表明，VCI患者的血清pon1活性显著降低，提示pon1可能是VCI的可靠标志物。另外有研究揭示，梗死形成过程中pon2可通过防止氧化型低密度脂蛋白生成，水解脂质过氧化物，清除存在于氧化型低密度脂蛋白中的致炎性氧化型脂质，从而发挥抗动脉粥样硬化作用，最终干预脑梗死的形成[30]。Boright等[31]发现，pon2基因C等位基因(CC>CS>SS)与血清总胆固醇、apoA1水平显著增高相关。相关研究通过荟萃分析亦发现，pon2基因多态性与缺血性脑卒中的发病具有相关性[32]。还有研究表明，pon2具有抗动脉硬化作用，其主要通过阻止线粒体内过氧化物的形成以及抑制细胞凋亡而产生作用，故pon2对VCI同样具有保护作用[33]。然而，Imai等[34]却认为，pon2基因C311S位点的多态性与冠心病和缺血性脑卒中无关。故目前关于pon基因对VCI相关性研究的观点尚不统一，尚有待进一步深入研究。

5胱抑素C基因

胱抑素C基因片段位于第20号染色体上，属“管家基因”，几乎表达于所有核细胞，无组织特异性，广泛存在于各种体液中，以脑脊液的含量最高，为2%～5%[35]。其相对分子质量为13 359，是一种分泌蛋白质，为含有120个氨基酸残基的低分子质量非糖基化蛋白质；其可调控细胞内外蛋白质水解，保护细胞免受异常来源蛋白酶的水解，是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物[36]。研究显示，胱抑素C与脑血管病变存在相互作用的关系，急性脑梗死时多合并不同程度肾脏微循环障碍；当其出现时，机体可出现一系列应激反应，导致内分泌机制紊乱，引起肾素-血管紧张素分泌合成亢进，从而引起胱抑素C代谢调节障碍，导致胱抑素C在体内过度蓄积，从而负反馈引起脑血管的再损害，为VCI的产生提供基础[37]。而相关研究也指出，胱抑素C水平对于不同脑梗死患者病情的评估及诊疗措施选择具有重要的临床参考价值[38]。

6细胞间黏附分子1中的K469E基因

细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)基因片段位于第19号染色体上,互补DNA全长约3 kb,其外显子6有一常见的多态性,导致所编码的第5个免疫球蛋白样区域产生赖氨酸/谷氨酸多态性,即K469E多态性,形成EE、EK和KK 3种基因型[39]。ICAM-1基因K469E多态性可导致免疫球蛋白样区域的氨基酸序列发生改变,从而调节ICAM-1和淋巴细胞功能相关抗原1的相互作用而使ICAM-1发生活化[40]。ICAM-1属Ⅰ型跨膜糖蛋白，其表达于内皮细胞及白细胞表面；研究证实，人动脉粥样硬化斑块中亦有ICAM-1的表达[41]。ICAM-1基因剔除小鼠的新生内皮损伤较野生型明显减少亦证实其在浸润血管壁的过程中具有重要作用[42]。研究表明，ICAM-1基因K469E携带的EE基因在脑梗死患者的表达明显高于正常人，提示K469E所携带的基因可能是脑梗死的易患基因[43]。

7芳香硫酸酯酶假性缺陷基因

芳香硫酸酯酶假性缺陷(arylsulphatase A pseudodeficiency，ASA-PD)基因即1534+95A→G，ASA基因可编码溶酶体中芳基硫酸酯酶A的蛋白，该基因缺陷可引起溶酶体无法发挥正常的生理功能，致使神经细胞内代谢废物沉积，引起神经系统退化；该基因缺陷还可以引起易染性脑白质营养不良[44]。尸检脑组织标本显示,ASA突变VD占60%,而阿尔茨海默病仅占34%，该结果提示ASA可能是VCI的危险因素之一[45]。研究发现，缺乏ASA时，硫酸脑苷酯不能分解为脑苷酯和硫酸，使中枢、周围神经及其他组织中出现硫酸脑苷酯沉积，从而导致脑白质以及周围神经髓鞘形成不良,促进VCI的出现[46]。

8小结

目前人们对VCI的全面认识尚不足。综合近几年的研究发现，apo、MTHFR、胱抑素C、ASA、ICAM-1、pon2基因与VCI发病存在关联性，但在不同人群中得到重复的基因较少。VCI的关联研究尚处于萌芽期，随着相关技术的发展，通过严密的设计、充足的样本、可靠的临床资料、合理的统计之关联研究，希望能发现越来越多的与VCI各种表型性状相关的基因或基因变异，为特异性的基因治疗提供依据。

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摘要：血管性认知功能障碍是一组以痴呆为主要症状的血管疾病综合征，发病率极高。其发病可能是由基因自身的突变以及与其他因素相互协同作用所导致，其中包括载脂蛋白、亚甲基四氢叶酸还原酶、Notch3、对氧磷酶、胱抑素C、细胞间黏附分子1中的K469E以及芳香硫酸酯酶假性缺陷基因。而针对血管性疾病所致认知障碍的基础性研究对于该病的早期预防及治疗均具有重大意义。

关键词：血管性认知功能障碍；基因；突变

Progress in Research on Vascular Cognitive Impairment Related GenesLIAOChun-ge1，YEJian-xin2. (1.DepartmentofNeurology，TeachingHospital/FuzhouGeneralHospital,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350003,China; 2.DepartmentofNeurology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion，Fuzhou350025，China)

Abstract：The vascular cognitive impairment(VCI) with high morbidity rate is a vascular disease syndrome of which the main symptom is dementia.The onset of VCI may be caused by gene polymorphism including apolipoprotein,methylene four hydrogen folic acid reductase (MTHFR),Notch3, paraoxonase,cystain C,K469E gene in ICAM-1 and arylsulphatase A pseudodeficiency(ASA-PD) gene.The basic research has great value for early prevention and treatment of VCI.

Key words：Vascular cognitive impairment； Genes； Mutation

收稿日期：2014-03-24修回日期：2014-09-15编辑：郑雪

基金项目：福建省自然科学基金(X0750048)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.002

中图分类号：R741.02

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0964-03