酒精性心肌病心肌细胞的代谢特点

刘　亮(综述)，周立君(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

酒精性心肌病心肌细胞的代谢特点

刘亮△(综述)，周立君※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

长期大量饮酒，摄入体内的酒精及其代谢产物乙醛等对心肌产生毒害作用，使心肌代谢和组织学异常，导致心肌收缩力减低，心功能下降，戒酒后可部分恢复或痊愈，临床上称之为酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。随着我国酒精性饮品消耗量的增多，ACM的发病率逐年上升。现介绍ACM中受损心肌细胞的微细结构及其功能，并探讨其蛋白合成、炎症反应、信号转导、神经体液系统等的特点。

1酒精在体内代谢特点

1.1酒精在体内的代谢乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)在酒精的体内代谢过程中起非常关键的作用，其主要分布在肝脏。酒精在ADH的作用下进入呼吸链，并氧化为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide reduced，NADH)。当血液中的酒精处于低浓度时，其主要氧化为乙醛；当血液中的酒精处于高浓度时，酒精除通过ADH进行氧化外，还通过膜结合离子转送系统、过氧化氢氧化酶系统及微粒体乙醇氧化系统等途径转化为乙醛。

1.2酒精在线粒体内的代谢在线粒体内，乙醛经过乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)转化为乙酸，乙酸转化为乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环，最终氧化成H2O和CO2，同时释放ATP产能。在人体肝脏内，酒精的正常生理代谢需要ADH和ALDH在辅酶I(NAD+)的参与下完成。H+从循环底物上转移到尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotid，NAD)，然后转变为NADH。在人体中，ADH普遍存在，且含量基本相等，但ALDH含量个体差异较大，多数人其含量较少。由于ALDH的缺少，酒精不能被完全被分解代谢为H2O和CO2，从而导致乙醛滞留在体内，并对机体造成损伤。由于ALDH个体含量的差异，所以酒精对人体损伤也存在个体差异。有研究表明，乙醛对人体的毒性和氧化性比酒精大，其促使心肌细胞凋亡和损伤的作用更为明显[1]。

2ACM心肌细胞的代谢特点

2.1心肌过氧化损伤酒精在体内经ADH氧化代谢为乙醛。长期大量饮酒者，ALDH不能完全分解乙醛为H2O和CO2，导致乙醛在机体蓄积。有研究表明，外源性乙醛可引起人静脉内皮细胞氧自由基增多，细胞凋亡加速，而ALDH2的高表达可抑制氧化应激和凋亡的发生[2]。氧自由基在体内蓄积会产生细胞毒性，并攻击不饱和脂肪酸引起脂质过氧化。乙醛可诱导细胞产生大量的氧自由基，使心肌细胞氧自由基蓄积，导致细胞发生氧化应激损伤[3]。

心肌是高耗能器官，心肌细胞能量代谢旺盛，酒精会干扰心肌的抗氧化系统，并产生大量的活性氧类和脂质过氧化物，脂质过氧化物可引起巯基氧化、酶失活、膜功能受损并干扰膜的运送功能等，使心肌发生过氧化损害[4]。Husain和Somani[4]研究发现，定量给予大鼠酒精6.5周后，与对照组相比，其谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，超氧化物歧化酶、铜锌趋氧化物歧化酶以及谷胱甘肽还原酶的活性降低，表明组织的抗氧化能力下降；还原型谷胱甘肽水平降低、脂质过氧化产物——丙二醛水平升高提示还原性保护物质降低，心肌发生氧化损伤。

2.2细胞微细结构损伤长期大量饮酒可使细胞膜、线粒体及肌质网等细胞器受到损害。酒精具有脂溶性，侵袭细胞膜可引起液化作用，改变细胞膜的脂肪成分和分子构型，使膜表面的离子分布和膜电位失控，影响细胞间信息传递和离子交换[5]；酒精可破坏细胞膜的完整性，使细胞膜的通透性增加，细胞内K离子外流，膜电压平衡失常[6]；研究表明，酒精可影响细胞器(如线粒体、肌质网等)的功能，使心肌能源供应减少[7]；长期饮酒者细胞色素C氧化酶的活性降低[8]。

2.3心肌重构心肌重构是长期大量饮酒的一个代偿结果。在早期，乙醛进入血液循环后促使儿茶酚胺释放，儿茶酚胺可刺激心肌细胞，使心肌肥厚，并发生心律失常等。ACM在镜下主要表现为肥大的心肌纤维排列紊乱、溶解和坏死，心肌细胞横纹肌消失，胞核皱缩变小，肌纤维空泡、水肿、透明样变性[9]。ACM在早期是可以逆转的，尽早戒酒是影响预后的关键，早期戒酒可明显改善充血性心力衰竭症状，恢复心脏大小，即使心力衰竭严重、心功能Ⅳ级者，戒酒仍可使患者的预后得到一定的改善[7]。

2.4心肌细胞蛋白代谢乙醛可与许多蛋白结合，并使某些蛋白丧失正常的生理功能，并改变其抗原结构，从而触发免疫反应，造成心肌损伤。有研究表明，急性酒精摄入会抑制心肌蛋白的合成，且β受体阻断剂不能阻断该作用，说明酒精可独立抑制心肌蛋白的合成[10]。Fogle等[11]的研究证实，慢性酒精摄入可致心肌蛋白表达减少，包括线粒体代谢相关蛋白(苹果酸脱氢酶、柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶等)、糖酵解相关蛋白、肌纤维膜相关蛋白，但参与β氧化和不饱和脂肪酸代谢的2,4-二烯酰辅酶A还原酶增加。

2.5同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)研究发现，高Hcy可直接引起心肌细胞损伤、凋亡，细胞代偿性肥大，细胞外胶原组织增生，心脏重构，最终导致心力衰竭[12]。ACM伴随心肌重构，而心肌纤维化是心肌重构的主要病理改变[13]。谢华宁等[14]发现，在ACM发病过程中，随着血浆Hcy水平的升高，心肌基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)的表达也升高，心肌纤维化程度逐渐加重。MMP-9在ACM的心肌重构中发挥重要作用,血浆Hcy水平与心肌MMP-9的表达呈显著正相关，提示在ACM中，酒精造成的Hcy升高可能是MMP-9表达增加的原因之一[14]。

2.6细胞内钙离子平衡与信号转导酒精可影响心肌细胞膜离子的通透性，从而使细胞内钾、磷酸盐或镁丢失，钙离子超载，导致心肌收缩力下降，引起ACM心功能不全[15]。ACM，尤其在存在心力衰竭的ACM，常常表现为心脏收缩功能下降，而细胞内钙离子超载与心脏收缩功能及细胞的正常信号转导密切相关，所以研究钙离子及其他离子的紊乱对研究ACM很有价值。有实验证实，以90 mmol/L的酒精灌流液灌流正常大鼠离体心脏会导致心肌细胞内镁离子浓度下降，钙离子浓度升高，心肌细胞内镁离子的流失可能是心肌损害的原因之一[16]。

钙蛋白酶是存在于细胞质中的钙离子依赖性的半胱氨酸蛋白酶，其与细胞骨架重构、凋亡及坏死相关[17]。钙蛋白酶1是钙蛋白酶家族中最有代表性的蛋白激酶，静息状态时以酶原的形式存在，钙离子浓度升高时活化。有研究发现，酒精可导致心肌钙蛋白酶1表达增加，缬沙坦和肉毒碱可下调钙蛋白酶1的表达[18]。其机制可能为：酒精刺激激活心肌的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，继而出现心肌钙离子转运异常，L型钙离子通道转运活性增强，钙蛋白酶1蛋白激活，心肌细胞凋亡。缬沙坦通过部分阻断血管紧张素1受体，下调钙蛋白酶1表达，减轻心肌细胞凋亡，保护心脏功能，延缓ACM的发生和进展，减少心力衰竭的发生。

2.7神经体液系统在体内，酒精可作用于多个组织和系统(如交感神经系统、肾素-血管紧张素系统及心房钠尿肽系统)，对心肌造成损伤，导致心肌细胞收缩功能减低。Adams和Hirst[19]研究大鼠中毒剂量的酒精模型时发现，酒精剂量与去甲肾上腺素、肾上腺素的水平高度相关。Djoussé等[20]证实，酒精剂量与心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)呈线性关系；但也有研究认为，增加酒精剂量对醛固酮和ANP没有直接影响，表明酒精在这些激素的调节中不扮演重要角色[21]。

如患者发展为有症状的ACM，心肌细胞结构可发生明显改变。彩色多普勒超声示心脏明显扩大，心脏收缩功能减低，临床表现为典型的扩张型心肌病[22]。随着终末期心力衰竭的发生、发展，一系列神经体液因子被激活，最具代表性的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，其与心力衰竭互为因果，可加速心肌细胞结构的改变。

2.8细胞死亡细胞死亡存在于机体的整个代谢过程中，包括细胞坏死和细胞凋亡。肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)具有调节机体细胞生长和稳定组织的作用。有研究发现，TNF-α水平的升高与ACM 具有相关性[23]。肿瘤坏死因子受体1介导的细胞信号转导通路具有诱导细胞死亡的作用。用50 mmol/L和100 mmol/L两种浓度的酒精浸泡培养的新生大鼠心肌细胞发现，两组大鼠肿瘤坏死因子受体1的水平分别较基础升高了36%和44%，提示长期大量饮酒与心肌细胞死亡有一定的相关性[24]。新生心肌细胞培养时急性暴露在500 mg/L和1000 mg/L的酒精24 h 后检测发现，Bax蛋白和胱天蛋白酶3水平升高，前者是细胞凋亡相关蛋白，后者激活于细胞凋亡期间[25]。胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth facter 1，IGF-1)能减轻酒精的促细胞凋亡作用，但IGF-1细胞信号转导通路能促进心肌肥厚的发生、发展，IGF-1在局部的增高可促进内皮细胞和心脏前体细胞迁移，对心肌修复有促进作用[26]。IGF-1可通过增加移植细胞的归巢数量提高骨髓间充质干细胞的心肌修复效果[27]。

2.9其他

2.9.1炎症反应炎症反应自身以及与其他因素结合可引发心肌肥厚，炎症反应可促进白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)释放，超过正常水平的IL-6可破坏细胞结构，促进心肌损伤；IL-10是细胞分泌的重要的抗炎因子，可反映炎症反应程度。崔香丹等[28]以56%的酒精10 mg/(kg·d)急性灌胃大鼠，72 h及120 h后采血发现，IL-6和IL-10的水平均升高，提示急性酒精摄入所导致的心肌损伤与炎症反应密切相关。

2.9.2血浆一氧化氮一氧化氮具有保护心血管和心肌的作用，其在血浆的水平主要取决于一氧化氮的生成速度、利用度及灭活速度。一氧化氮的合成主要依赖一氧化氮合酶的活性，灭活取决于生物利用度、与体内物质的反应以及半衰期。氧化应激过程中可产生大量超氧阴离子，其与一氧化氮作用形成过氧亚硝酸盐产物，而过氧亚硝酸盐产物具有组织和心肌细胞毒性。研究发现，ACM与扩张型心肌病患者的心脏均表现为负性重构，但ACM患者血浆一氧化氮水平明显低于扩张型心肌病患者，提示ACM心脏改变的病理过程中可能有一氧化氮的参与，其可用于鉴别ACM与扩张型心肌病[29]。同时该研究还发现，随着ACM患者纽约心脏病协会心功能分级的升高，血浆一氧化氮水平显著降低，两者呈负相关，其与左心室舒张末期内径及左心室射血分数也具有相关性，表明ACM患者心力衰竭的程度与血浆一氧化氮水平具有相关性[29]。

2.9.3营养失衡长期大量饮酒可导致体内维生素B1大量丢失，引起维生素B1缺乏，这对心肌有直接损伤作用，使心肌细胞易受病毒侵袭；机体B族维生素及叶酸缺乏可导致硫胺素含量不足，引起心肌细胞代谢紊乱，加重心力衰竭症状。此外，酒精饮品的原始添加剂(如钴、铅等)有毒物质蓄积可导致机体中毒或心肌损伤，新一轮的各式添加剂(如塑化剂等)可诱发更加不确切的机体损伤或心肌细胞损伤。

2.9.4酶代谢紊乱酒精及其代谢产物乙醛等可引起细胞内代谢改变，与线粒体代谢有关的柠檬酸循环酶类减少，电子转移酶合成下降，能量转移酶减少，且柠檬酸循环中某些酶(天冬氨酸转氨酶、苹果酸脱氢酶、异枸橼酸脱氢酶、乳酸脱氢酶和醛缩酶)从心肌细胞中逸出，以上导致心肌细胞功能受损，脂肪酸产能不能有效进行，三酰甘油前体物质在心肌细胞中堆积，心肌细胞脂肪运转异常，引发三磷酸腺苷酶活性改变，从而抑制心肌细胞[30]。

3小结

长期大量饮酒者，酒精及其代谢产物可导致心肌病变，临床表现与扩张型心肌病相似，称为ACM。ACM预后略优于扩张型心肌病，但发展到终末期、心功能Ⅳ级者，预后相似[31]。多种因素参与ACM的病理生理过程中：酒精及其代谢产物可对心肌细胞的细胞膜及细胞器造成损伤，引起细胞内钙离子失衡、神经内分泌系统紊乱、肾素-血管紧张素系统激活，心肌收缩蛋白功能变化，酶代谢及营养失衡，最终导致心肌细胞功能受损；氧化应激和炎症也可对心肌造成损伤；另外，酒精的原始添加剂及新型添加剂的急性损伤和慢性蓄积均可对心肌细胞造成损伤，最终导致细胞坏死和凋亡。近年发现的Hcy、成腱蛋白、IGF-1、一氧化氮等也参与其中。

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摘要：酒精性心肌病(ACM)是由于长期大量饮酒，导致心肌细胞变性，表现为心脏扩大、心功能不全的一种心肌病，戒酒后病情可自行缓解或痊愈。酒精及其代谢产物乙醛等可直接或间接损伤心肌细胞的微细结构、干扰心肌细胞正常氧代谢，导致心肌纤维排列紊乱、心肌重构，细胞代谢异常，最终导致心肌细胞死亡。该文探讨ACM心肌细胞在病理生理条件下的代谢特点。

关键词：酒精性心肌病；氧化应激；代谢

Study on the Metabolic Characteristics of Myocardial Cells in Patients with Alcoholic CardiomyopathyLIULiang，ZHOULi-jun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) refers to the cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking,which results in the cell degeneration,cardiomegaly,cardiac insufficiency.Condition of the illness can be alleviated or healed after drinking is stopped.Ethanol and its metabolites,such as acetaldehyde,can directly or indirectly damage the micro-structure of myocardial cells,interfere with the normal oxidation metabolism,and lead to disordered arrangement of cardiac muscle fibers,myocardial remodeling,abnormal cell metabolism,and eventually deaths of myocardial cells.Here is to make a review of the metabolic characteristics of myocardial cells in ACM patients from the point of pathophysiology basing on literatures in recent years.

Key words：Alcoholic cardiomyopathy； Oxidative stress； Metabolism

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-09-28编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.007

中图分类号：R541.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0978-03