绒毛膜羊膜炎与早产儿脑损伤的研究进展

许丽萍(综述)，任榕娜(审校)

(1.福建医科大学附属漳州市医院新生儿科,福建 漳州363000； 2.南京军区福州总医院儿科,福州 350025)

绒毛膜羊膜炎与早产儿脑损伤的研究进展

许丽萍1(综述)，任榕娜2※(审校)

(1.福建医科大学附属漳州市医院新生儿科,福建 漳州363000； 2.南京军区福州总医院儿科,福州 350025)

随着早产儿救治水平的提高，越来越多的小孕周、低体质量的早产儿得以存活,而与早产儿脑损伤相关的后遗症的发生率亦相应增加,约10%可出现体格、运动及智能发育不良[1]。早产儿脑损伤的发病机制已成为围生医学研究的热点。近年来国外研究认为,绒毛膜羊膜炎是早产儿脑损伤的重要危险因素，可能影响早产儿脑部结构的发育[2]。现对绒毛膜羊膜炎与早产儿脑损伤的相关性、其引起早产儿脑损伤的机制、临床特点及防治进展等进行综述。

1绒毛膜羊膜炎与早产儿脑损伤的相关性

绒毛膜羊膜炎指胎膜(绒毛膜、羊膜和蜕膜)、胎盘的急性炎症，包括临床型和亚临床型，亚临床型为组织学绒毛膜羊膜炎，是自发性早产的一个重要危险因素[3]。绒毛膜羊膜炎可引起死胎、早产、新生儿败血症、慢性肺部疾病和脑白质损伤等，可明显增加早产儿并发症的发生率及病死率[4]。研究显示,<30周的早产儿50%有羊膜炎，且该早产儿中50%会发生神经系统后遗症[5]。早产儿脑损伤多数情况下可能是早产和围生期感染共同作用的结果。有资料分析发现，绒毛膜羊膜炎是新生儿发展为脑瘫的危险因素[6]。Pristauz等[7]对胎膜早破早产儿随访2年也发现，其50%有神经系统问题。多因素分析显示，败血症是发生神经发育不良结局的独立危险因素，而绒毛膜羊膜炎与早产儿早发型败血症关系密切，早产儿发生败血症可显著增加神经发育损害风险，8%可发生脑瘫，28%发生神经发育损害[8]。国外一项多中心研究发现，绒毛膜羊膜炎可使早产儿脑室内出血的概率增加[9]。

2绒毛膜羊膜炎导致早产儿脑损伤的发病机制

2.1炎性细胞因子炎性细胞因子在早产的发生机制中起着核心作用[10]。孕母、脐带血及早产儿血液中的炎性细胞因子升高与早产儿早期感染相关，并与早产儿的神经损伤风险呈正相关；发展为脑瘫的新生儿血白细胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子、趋化因子等炎性介质水平显著增高[11]。绒毛膜羊膜炎可显著增加早产的发生率，IL-6能刺激前列腺素E2的产生，引起子宫收缩，引发早产；绒毛膜羊膜炎的早产儿脐血肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-6、IL-8、p55、p75、IL-1RA等炎性介质水平明显增高[12]。Estrada-Gutierrez等[13]观察到，B族溶血性链球菌的孕母体内IL-6、IL-1β显著升高，而IL-6、IL-1β的升高刺激羊膜及蜕膜分泌前列腺素E2，引起分娩的提前发动而导致早产。林垚等[14]的研究显示，孕母宫内炎症使IL-6升高, IL-6能刺激前列腺素E2的产生，促进宫颈成熟，引起子宫收缩，引发早产。 Resch等[15]发现母亲羊水肿瘤坏死因子α、IL-1和IL-6水平明显升高的早产儿，其脑损伤的可能性亦明显增高。脑部炎性因子的激活是许多中枢神经系统疾病的主要特征，推测炎性介质致脑损伤的可能机制为:①炎性介质可通过血液影响大脑脑室周围组织(此处缺乏血脑屏障)或直接作用于脑部内皮组织激发脑部的炎症[16]；②激活血管内皮细胞,促使血管内细胞黏附、凝聚,诱发血栓形成,并影响凝血机制，引起脑出血、脑梗死、缺氧缺血等一系列病理状态[17]；③炎性介质通过不成熟的血脑屏障进入脑内，诱导细胞因子产生，激活星形胶质细胞、小胶质细胞，进而通过Fas介导的细胞死亡途径及诱导一氧化氮的神经毒性等作用，导致早产儿脑损伤[18]。

2.2感染与缺氧缺血感染与缺氧缺血在脑损伤中有协同作用。研究发现脂多糖的预先暴露，可以改变未成熟脑对缺氧缺血的敏感性，并可引起温度升高，改变脑血流及CD14、信使RNA、Toll样受体4(Toll-like receptor-4，TLR-4)的表达，增强未成熟脑对损伤因子的敏感性；TLR-4对中枢神经系统损伤有重要作用， TLR-4的激动剂(如脂多糖)可导致动物胎儿和新生儿脑损伤，且其损伤与早产儿脑损伤相似[19]。

2.3干扰胎盘血液循环早产儿的脑血管发育未成熟、脑室管膜存在解剖缺陷、少突胶质细胞与轴突发育不完善以及内源性保护因子缺如，若发生宫内感染，微生物及微生物产物可刺激炎性细胞因子合成，干扰胎盘的血液循环[20]，使胎儿脑血液供应减少，降低谷氨酸拮抗氧自由基损伤的保护作用。

3围生期感染致早产儿脑损伤的诊断

炎症反应因素导致的脑损伤好发于24～35周的早产儿，常表现为脑白质损伤(white matter damage，WMD)。损伤部位主要分布于脑室旁白质，包括局灶坏死和弥漫性病变[21]。WMD是早产儿脑损伤的最常见形式，在出生早期，常缺乏特异的神经系统症状及体征，诊断主要依赖于影像学检查。最常用的方法是颅脑超声、CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

3.1颅脑超声颅脑超声方便、价廉、无辐射,可发现早产儿局灶性的脑白质损伤，有囊腔形成的WMD极易被超声探测到，但对弥漫性的无囊腔形成的WMD敏感性较低，同时难以发现皮质的损伤[22]。Hamrick等[23]研究发现，早产儿脑损伤实际的患病率远高于超声影像所见；但颅脑超声可床边进行并多次检查,对那些不能轻易搬动的重症患儿更为有利；故早产儿应在生后3～4 d常规进行颅脑超声检查,以便早期发现局灶性脑室旁白质软化及颅内出血，并定期复查，提高诊断率及病情的随访。

3.2头颅CT头颅CT由于分辨率低，辐射性较大，可能影响未成熟脑的发育，已不推荐用于早产儿脑损伤的筛查及诊断[24]。但CT在颅内出血急性期可较敏感地显示出血的量及部位，故CT仅用于检查疑有颅内出血的早产儿。

3.3MRI检查MRI较超声、CT更能准确地反映病变部位、范围和性质。Debillon等[25]研究发现，早期MRI及早期超声与后期MRI诊断结果的一致率分别为98%和68%，可见MRI早期诊断WMD的阳性率显著高于超声。国外已将弥散加权磁共振成像技术应用于早产儿WMD的早期诊断，缺血损伤时弥散系数减低，弥散加权像上的高信号代表细胞毒性水肿，是早期诊断WMD的良好手段；弥散加权磁共振成像技术仅适用于WMD的急性期，检测时间建议在生后2～7 d完成；MRI对晚期脑室旁白质软化诊断也有较大价值,表现为双侧脑室周围T1加权像低信号、T2加权像高信号，侧脑室扩大,脑室壁不规则,髓鞘形成延迟等[26]。国外学者认为，早产儿在纠正胎龄足月后应常规行颅脑MRI检查，以及时发现早产儿脑损伤情况[27]。

4防治

目前对早产儿脑白质损伤尚无特异性有效的治疗。重点在于预防、加强围生期保健、尽量避免母孕期感染、防治宫腔内细菌感染、分娩时及生后减少缺血缺氧事件的发生。国外学者认为，抗生素在感染早期使用能延长孕龄，降低围生期新生儿的病死率[28]。但也有学者认为，产前应用抗生素并未证明能降低早产的发生或改善预后，应用抗生素治疗可改善早产儿急性期的临床表现,但未能改善早产儿的远期神经系统后遗症；虽然抗生素可杀死细菌,延迟早产的发生,但也有增加胎儿接触炎性环境的可能,反而造成不利影响或可能加重脑损伤[29]。有研究显示，对存在宫内感染的早产儿产前应用糖皮质激素,可促进胎肺成熟，提高早产儿的存活率，降低后遗症的发生率[30]。对有宫内感染的早产儿生后加强监护,维持生命体征及内环境的稳定,以保证适当的脑灌注；医疗护理动作要轻柔，减少侵入性操作，避免频繁的刺激等；出院后定期行头颅超声及头颅MRI等影像学检查,定期随访其体格发育、运动发育、视觉、听觉、认知、行为等项目，加强早期干预，可以达到降低早产儿不良预后的目的[21]。

5小结

炎性免疫反应在脑组织结构的损伤修复和功能恢复中均有重要作用。WMD时炎性介质的激活提示抗炎药物的治疗是很重要的干预措施，故对有绒毛膜羊膜炎的孕妇产前抗生素联合抗炎症反应药物的治疗非常有意义，有待于进一步研究。有研究发现,IL-1受体拮抗剂及抗肿瘤坏死因子α抗体治疗能减轻炎症导致的脑损伤的程度[31],提示拮抗细胞因子药物在干预WMD过程中可起重要作用。研究发现，脂多糖诱发的脑损伤依赖于TLR受体蛋白MyD88,促红细胞生成素、神经节苷脂或神经生长因子及自由基清除剂乙酰半胱氨酸等的早期应用可能有望改善预后[32]。

参考文献

[1]陈惠金，范秀芳，高喜容，等.6家医院147例脑损伤早产儿的多中心随访报告[J].中国当代儿科杂志,2009,11(3):166-172.

[2]Hatfield T,Wing DA,Buss C,etal.Magnetic resonance imaging demonstrates long-term changes in brain structure in children born preterm and exposed to chorioamnionitis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，205(4):384.

[3]赵志英，杨玲竹.绒毛膜羊膜炎诊断的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2011，38(3)：207-210.

[4]Tita AT，Andrews WW.Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis[J].Clin Perinatol，2010，37(2)：339-354.

[5]Zanardo V,Vedovato S,Suppiej A,etal.Histological inflammatory responses in the placenta and early neonatal brain injury[J].Pediatr Dev Pathol，2008,11(5)：350-354.

[6]Suppiej A，Franzoi M，Vedovato S,etal.Neurodevelopmental outcome in preterm histological chorioamnionitis[J].Early Hum Dev，2009，85(3)：187-189.

[7]Pristauz G,Bauer M,Maurer-Fellbaum U,etal.Neonatal outcome and two-year follow-up after expectant management of second trimester rupture of membranes[J].Int J Gynaecol Obstet，2008,101(3)：264-268.

[8]Schlapbach LJ，Aebischer M，Adams M,etal.Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants[J].Pediatrics，2011，128(2)：348-357.

[9]Soraisham AS，Singhal N，McMillan DD,etal.A multicenter study on the clinical outcome of chorioamnionitis in preterm infants[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200(4)：372.

[10]Oner C，Schatz F，Kizilay G，etal.Progestin-inflammatory cytokine interactions affect matrix metalloproteinase-1and-3 expression in term decidual cells：implications for treatment of chorioamnionitis-induced preterm delivery[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(1)：252-259.

[11]Pickler R，Brown L，McGrath J，etal.Integrated review of cytokines in maternal，cord，and newborn blood：part Ⅱ-associations with early infection and increased risk of neurologic damage in preterm infants[J].Biol Res Nurs，2010，11(4)：377-386.

[12]Reiman M，Kujari H，Ekholm E，etal.Interleukin-6 polymorphism is associated with chorioamnionitis and neonatal infections in preterm infants[J].J Pediatr，2008，153(1)：19-24.

[13]Estrada-Gutierrez G,Gomez-Lopez N,Zaga-Clavellina V,etal.Interaction between pathogenic bacteria and intrauterine leukocytes triggers alternative molecular signaling cascades leading to labor in women[J].Infect Immun，2010，78(11)：4792-4799.

[14]林垚，田宗蕊，陈宏柏，等.孕妇牙周病中牙龈以啉单胞菌和血清炎性因子与早产低体重儿的关系[J].华西口腔医学杂志， 2009，27(6):595-598.

[15]Resch B，Radinger A，Mannhalter C,etal.Interleukin-6 G(-174)C polymorphism is associated with mental retardation in cystic periventricular leucomalacia in preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94(4)：304-306.

[16]Ellison VJ，Mocatta TJ,Winterbourn CC,etal.The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn[J].Pediatr Res，2005,57(2)：282-286.

[17]Tanaka F,Ozawa Y,Inage Y，etal.Association of osteopontin with ischemic axonal death in periventricular leukomalacia[J].Acta Neuropathol，2000，100(1):69-74.

[18]何亚芳，陈惠金，钱龙华，等.脂多糖诱导小鼠脑组织小胶质细胞激活的跨膜转导机制[J].实用儿科临床杂志, 2010,25(12):885-888.

[19]Simhan HN,MacPherson T,Caritis SN,etal.Maternal and fetal Toll-like receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions[J].Am J Obstet Gynecol， 2008，199(4)：400.

[20]Furukawa S,Sameshima H，Ikenoue T.Circulatory disturbances during the first postnatal 24 hours in extremely premature infants 25 weeks or less of gestation with histological fetal inflammation[J].J Obstet Gynaecol Res，2008，34(1)：27-33.

[21]陈惠金.努力提高我国早产儿脑损伤的诊断和防治水平[J].临床儿科杂志，2006，24(3)：163-165.

[22]Van Wezel-Meijler G，Steggerda SJ，Leijser LM.Cranial ultrasonography in neonates: role and limitations[J].Semin Perinatol，2010，34(1):28-38.

[23]Hamrick SE，Miller SP，Leonard C，etal.Trends in severe brain injury and neurodevelopmental outcome in premature newborn infants：the role of cystic periventricular leukomalacia[J].J Pediatr，2004，145(5)：593-599.

[24]El-Dib M，Massaro AN，Bulas D，etal.Neuroimaging and neurodevelopmental outcome of premature infants[J].Am J Perinatol，2010，27(10):803-818.

[25]Debillon T，N′Guyen S，Muet A，etal.Limitations of ultrasonog-raphy for diagnosing white matter damage in preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2003，88(4)：275-279.

[26]Ramenghi LA，Fumagalli M，Righini A，etal.Magnetic resonance imaging assessment of brain maturation in preterm neonates with punctate white matter lesions[J].Neuroradiology，2007，49(2):161-167.

[27]Ment LR，Hirtz D，Huppi PS.Imaging biomarkers of outcome in the developing preterm brain[J].Lancet Neurol，2009，8(11):1042-1055.

[28]Czikk MJ,McCarthy FP,Murphy KE.Chorioamnionitis：from pathogenesis to treatment[J].Clin Microbiol Infect,2011,17(9):1304-1311.

[29]Hagberg H，Mallard C，俞惠民，等.围生期宫内感染与早产儿脑损伤的相关问题[J].中国循证儿科杂志，2009,4(4):321-324.

[30]Locatelli A，Ghidini A，Assi F，etal.Which factors affect the occurrence of severe cerebral lesions in preterm neonates who are born with intrauterine infection? [J].Am J Obstet Gynecol，2008,199(4):404.

[31]Cai Z,PangY,Lin S,etal.Differential roles of tumor necrosis factor-alphaα and interleukin-1beta in lipopolysaccharide-induced brain injury in the neonatal rat[J].Brain Res,2003,975(1/2):37-47.

[32]高宗燕，钟丹妮，刘义.促红细胞生成素预防与治疗新生儿窒息脑损伤[J].中国实用儿科杂志，2008，23(9):713-714.

摘要：绒毛膜羊膜炎是早产的重要危险因素，与早产儿脑损伤关系密切。早产和围生期感染共同作用导致早产儿脑损伤。炎性细胞因子在早产儿脑损伤的发生机制中起着核心作用。而影像学检查是诊断早产儿脑损伤的重要手段。防治围生期感染，加强围生期保健是防治早产儿脑损伤的关键。抗炎性细胞因子药物有望在干预早产儿脑损伤过程中起重要作用。

关键词：绒毛膜羊膜炎；脑损伤；早产儿

Research Advance on Brain Injury of Preterm Infants with ChorioamnionitisXULi-ping1，RENRong-na2.(1.DepartmentofNeonatology,ZhangzhouMunicipalHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity，Zhangzhou363000，China; 2.DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryArea,Fuzhou350025,China)

Abstract:Chorioamnionitis is a major risk factor of premature birth,closely related to brain injury of preterm infants． Premature birth and prenatal infection promote brain injury of preterm infants.Inflammatory cytokines play a key role in the mechanisms of brain injury of preterm infants.Imaging examinations are the key way to the diagnosis of the brain injury in preterm infants. Avoiding prenatal infection and strengthening prenatal care is crucial to prevent and cure brain injury in preterm infants.Pro-inflammatory cytokines are expected to play an important role in the intervention of the brain injury of preterm infants.

Key words:Chorioamnionitis; Brain injury; Preterm infant

收稿日期：2014-02-27修回日期：2014-08-25编辑：郑雪

基金项目：福建省卫生厅青年科研课题立项(2012-3-113)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.003

中图分类号：R722.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0967-03