θ短阵快速脉冲刺激模式重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者执行功能的影响①

甄莉丽，易峰，赵幸福，蒋幸衍

θ短阵快速脉冲刺激模式重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者执行功能的影响①

甄莉丽，易峰，赵幸福，蒋幸衍

目的研究θ短阵快速脉冲刺激(TBS)模式的重复经颅磁刺激(rTMS)对慢性精神分裂症患者执行功能的影响。方法收集符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)诊断标准的慢性精神分裂症患者60例，随机分为TBS组(n=30)和伪刺激组(n=30)，予以4周的rTMS干预或伪刺激。干预前后对所有受试者予以数字广度测验、空间广度测验及威斯康星卡片分类测验(WCST)评估。结果与干预前相比，TBS组干预后的数字广度、空间广度测验的数字广度正序分及空间广度总分、正序分均升高(均P＜0.05)，WSCT的选择错误率、持续性错误数及持续性错误的百分数降低，概念化水平百分数升高(均P＜0.05)；而伪刺激组数字广度、空间广度及WSCT各项目评分的干预前后比较均无变化(均P＞0.05)；干预后两组间各项目评分均有显著性差异(均P＜0.05)。结论TBS模式的rTMS能够改善慢性精神分裂症患者的执行功能，并促进康复。

慢性精神分裂症；重复经颅磁刺激；θ短阵快速脉冲模式；执行功能；精神康复

[本文著录格式]甄莉丽，易峰，赵幸福，等.θ短阵快速脉冲刺激模式重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者执行功能的影响[J].中国康复理论与实践,2015,21(6):689-694.

CITED AS:Zhen LL,Yi F,Zhao XF,et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation with theta burst stimulation paradigm on executive function in patients with chronic schizophrenia[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):689-694.

以往研究表明，精神分裂症患者存在执行功能障碍，其功能水平对于患者的精神康复及社会功能改善存在重要临床意义[1-2]。执行功能一般指个体在实现某一特定目标时,以灵活、优化的方式控制多种认知加

工过程协同操作的认知神经功能[3]，主要包括注意控制(control of attention)、抑制(inhibition)、任务管理(task management)、目标转换(set-shifting)、工作记忆(working memory)、计划(planning)、概念形成(concept formation)、认知灵活性(cognitive flexibility)等多方面。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate,rTMS)作为一种电生理技术，具有无痛、定位准确、非侵入性、安全可靠等优点，其能否促进慢性精神分裂症患者的执行功能康复，以何种模式、部位、参数进行rTMS刺激，是近期rTMS研究的关注热点。

本研究采用随机双盲对照研究探讨θ短阵快速脉冲(theta burst stimulation,TBS)模式rTMS对精神分裂症患者执行功能康复的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

受试者均为2013年7月～2014年7月在无锡精神卫生中心住院经2名主治医师以上高年资医师确诊的慢性精神分裂症患者。

诊断标准：符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-4)的精神分裂症诊断标准。

纳入标准：①年龄18～55岁；②目前精神症状稳定；③患者及家属知情同意。

排除标准：①有心脏起搏器植入或耳蜗植入物；②脑电图存在中度以上异常；③有颅脑外伤或癫痫发作史；④入组前4周内接受过电休克或无抽搐电休克治疗；⑤有精神活性物质滥用史或正使用精神活性物质；⑥同时患有其他重性精神障碍；⑦有严重自伤、自杀病史或自伤、自杀危险。

脱落标准：①撤销知情同意；②不能耐受rTMS治疗或治疗过程中出现严重不良反应；③明显违反研究方案；④需要在治疗过程中使用研究方案所禁止使用的药物。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

研究开始前，应用SAS统计软件生成60个随机号码，分为TBS组及伪刺激组各30例，将随机号码放入不透明信封进行分配隐藏，受试者按随机分配给予相应的rTMS干预或伪刺激，两组干预均由专职的rTMS操作人员实施。所有受试者在干预前及干预结束后均给予数字广度测验(digit span performance)、空间广度测验(space span performance)及威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)。患者本人及数字广度、空间广度和WCST评定者对分组情形均不知情。

1.2.2 干预方法

TBS组同时给予TBS模式的rTMS干预及抗精神病药物治疗，rTMS干预期间抗精神病药物的使用种类及剂量保持不变。rTMS干预采用Magpro R100重复经颅磁刺激治疗仪(丹麦Tonica Elektronik A/S公司)，刺激磁头应用MCF-B65的“8”字形线圈，干预部位为左侧前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，刺激强度为80%运动阈值，每天的刺激脉冲总数为1200，每天干预1次，总刺激时间约为19 min。每周5次，干预4周，共20次。基本刺激频率为5 Hz，每200毫秒给1个短阵刺激，在每个短阵中埋藏有3个频率为50 Hz的单个脉冲，每10个短阵刺激间隔8 s，共400个短阵刺激。

伪刺激组同时给予伪刺激及抗精神病药物治疗，抗精神病药物的使用种类及剂量保持不变。伪刺激方法为反转“8”字形线圈，与头皮成180°，其他干预参数与TBS组一致。

1.2.3 评估方法

数字广度、空间广度测验均在计算机上完成。数字广度测验：受试者听到一串计算机按照每秒一个速度播放的数字(限于个位数)，之后受试者被要求按照与计算机播放顺序相同或相反的顺序复述刚刚听到的数字序列。空间广度测验：计算机屏幕上会出现10个蓝色方块，计算机按既定顺序依次标亮其中几个方块，之后受试者被要求根据指示，按照与计算机相同或相反的顺序点击屏幕上的方块。测验的项目评分包括数字广度总分、正序分、逆序分，空间广度总分、正序分、逆序分。各项目得分越高，表示受试者的工作记忆能力越好。

WCST测验用于测量工作记忆和规则转换，持续性错误可反映概念形成，概念规则的分类形成、概括和解决问题的决策障碍以及认知过程的定势转移能力，主要反映额叶的执行功能。测验在计算机上完成，共128张卡片，按照颜色(红、黄、绿、蓝)、形状(三角形、十字形、圆形、五角星形)和图形数量(1、2、3、4)的不同而绘制。首先在受试者面前呈现4张卡片，分别代表4个不同的类别(1个红三角，1个绿五角星，3个黄十字和4个蓝圆)，要求受试者将卡

片分类到中间的4个图片下方。操作时不把分类规则告诉受试者，但受试者每次分类后都会被告诉其分类是否正确，让受试者自己找出规则。分类的顺序是按照颜色、形状、数量、颜色、形状和数量依次进行。符合分类的为“正确”并反馈给受试者，不符合的计为“错误”。在连续完成10个正确的分类后，卡片分类规则转换。完成正确分类数6次或用完128张反应卡片该测验结束。记录项目包括：完成测查总应答数、完成分类数、正确应答数、错误应答数、选择错误率、完成第一分类所需应答数、持续性应答、持续性错误、持续错误百分数、非持续性错误、非持续性错误率、不能维持完整分类数及概念化水平应答百分数。

1.3 统计学分析

应用SPSS 13.0统计软件包分析。以独立样本t检验及χ2检验对两组之间一般资料如年龄、病程、性别构成及完成率进行比较。计量资料用(±s)表示，采用重复测量方差分析对各项评分进行干预方法、干预前后交互作用及主效应分析；采用最小显著差异t (least significant difference,LSD-t)检验对干预前、后及干预后组间的各项评分进行两两比较。统计检验均为双侧检验，显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料比较

TBS组抗精神病药物服用情况：奥氮平8例、喹硫平6例、利培酮11例、阿立哌唑3例和氯丙嗪2例。伪刺激组抗精神病药物服用情况：奥氮平10例、喹硫平7例、利培酮9例、阿立哌唑2例和齐拉西酮2例。TBS组脱落2例，均为干预1周内脱落；伪刺激组脱落1例，为干预1周内脱落。两组间年龄、性别构成、病程及完成情况无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 数字广度、空间广度测验

两组干预前数字广度、空间广度测验各项目分值比较无显著性差异(F=0.385～1.792，均P＞0.05)。重复测量方差分析结果显示，干预方法与干预前后交互作用不显著(F=1.251,P＞0.05)；数字广度正序分及空间广度总分、正序分的干预方法主效应及干预前后主效应均明显(F=12.338～40.322，均P＜0.01)；而数字广度总分、逆序分及空间广度逆序分的干预方法主效应及干预前后主效应均不显著(F=0.045～3.074，均P＞0.05)。LSD-t检验两两比较显示，TBS组干预后的数字广度正序分及空间广度总分、正序分分值明显升高(t=2.392～3.561，均P＜0.01)；伪刺激组干预后的数字广度、空间广度评分均无变化(t=0.698～1.414，均P＞0.05)。干预后的组间比较，LSD-t检验显示TBS组的数字广度正序分及空间广度总分、正序分的分值高于伪刺激组(t=2.175～4.036,P＜0.05或＜0.01)。见表2。

2.3 WCST测验

TBS组与伪刺激组基线时WSCT分值比较，两组的各项目分值比较，差异均无统计学意义(F=0.365～2.702，均P＞0.05)。重复测量方差分析结果显示，干预方法与干预前后交互作用不显著(F=1.723,P＞0.05)，选择错误率、持续性错误数、持续性错误的百分数及概念化水平百分数4个项目分值的干预方法主效应及干预前后主效应均显著(F=4.521～6.873，均P＜0.05)。LSD-t检验两两比较显示，TBS组干预后的选择错误率、持续性错误数及持续性错误的百分数分值降低，概念化水平百分数分值升高(t=2.299～3.769,P＜0.01或＜0.05)；伪刺激组的WSCT测验各项目评分均无变化(t=0.290～1.398，均P＞0.05)。干预后的组间比较，LSD-t检验显示TBS组的选择错误率、持续性错误数及持续性错误的百分数分值低于伪刺激组，概念化水平百分数分值高于伪刺激组(t=2.081～2.830,P＜0.01或＜0.05)。见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 TBS组与伪刺激组的数字广度、空间广度测验分值比较

表3 TBS组与伪刺激组WSCT分值比较

3 讨论

目前对于精神分裂症患者执行功能障碍的康复缺乏有效的干预手段，应用抗精神病药物、电休克治疗以及音乐、作业治疗等方法均未获明确、长期有效改善执行功能的作用[4-5]。

以往关于rTMS相关研究多为躯体康复领域[6-7]。近年来，在精神医学领域开展了较多的rTMS研究[8-10]。有研究显示，rTMS可以提高健康人的视空间注意警觉网络效率[11]。精神分裂症执行功能等认知功能康复的研究仍较少，且对精神分裂症患者认知功能康复的研究结论并不一致，各研究采用的rTMS模式也不甚相同。有学者研究发现，精神分裂症患者经过10 Hz的rTMS的2周干预后，发现Stroop测验中执行功能显著进步，言语学习测验得到改善[11]。但也有学者认为传统的1 Hz、10 Hz的rTMS刺激左侧DLPFC并不能显著提高精神分裂症患者的认知功能，而以20 Hz强度或TBS模式进行rTMS刺激能够使词汇流畅性、工作记忆得到改善[12-13]。

以往相关研究多采用传统rTMS模式，对突触的可塑性较弱，作用的持续时间短。而刺激频率为20 Hz的rTMS刺激模式虽可能改善认知功能，但因其刺激频率高，诱发癫痫的可能性增大。故本研究采用TBS模式的rTMS模式刺激慢性精神分裂症患者，对其干预前后的执行功能变化进行研究。

TBS模式是一种新型的rTMS模式，其基本刺激频率为5 Hz，属于θ频段，而被包埋的单个脉冲则以50 Hz的频率呈现。与传统的rTMS模式相比，TBS模式的rTMS对精神分裂症患者执行功能康复的研究较为鲜见，国内还缺乏此方面的系统研究。

TBS模式主要优势在于以较低的刺激强度和较短的单次治疗时间诱导出人脑皮质更长时间的兴奋性改变来达到治疗效果。在TBS模式rTMS刺激应用于健康志愿者的研究中，未发现严重的不良反应，对人体具有较好的安全性[14-15]。而以往在应用TBS模式干预言语性幻听及难治性精神分裂症的研究中，也未发现明显的不良反应[16-18]。

本研究的rTMS刺激选择左侧DLPFC，主要考虑前额叶皮质具有控制情绪、调节认知和自主神经系统等重要作用。大量研究均提示精神分裂症患者存在前额叶皮质体积减少、神经元减少和分布失调以及前额叶背外侧皮质血流量减少，其认知功能损害可能与前额叶功能降低有关[19-21]。

受试者经过4周的TBS模式rTMS干预后，部分的数字广度、空间广度测验指标出现变化，表明工作记忆经过rTMS干预后出现部分改善，改善主要表现在数字广度正序分、空间广度总分及正序分。而受试者的逆序分无明显改善，可能与逆序分改善需要视觉认知和注意力等更多成分的参与、精神分裂症患者往往存在视觉认知和注意力的一定损害、心理资源不足有关[22]；受试者经过rTMS干预后，WCST测验也表现选择错误率、持续性错误数、持续性错误的百分数降低和概念化水平百分数升高。

本研究结果表明，精神分裂症患者经过TBS模式的rTMS干预后，其工作记忆、执行功能得到改善，与Levkovitz[1]、郑丽娜[14]、Prikryl[23]等研究一致。

rTMS对执行功能的影响机制还不明确，可能与rTMS的电生理效应、对神经生化的影响有关。rTMS的电生理效应是公认的主要作用机理，对突触可塑性的调节可能是最重要的机制，但其具体机制仍不明确，rTMS的调节方式可能类似于长时程抑制(long term depression,LTD)或长时程易化(long term potentiation,LTP)效应。有假说认为rTMS是通过分子受体，如N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)的活化，促进突触后膜的Ca2+内流，促使突触后膜可塑性出现持久性改变[24]。同时，rTMS可能通过调节大脑的多种生化递质、酶的代谢及递质受体结合力等，尤其是作用于与认知功能有关的多巴胺、多巴胺受体及γ-氨基丁酸而产生一定疗效[25-26]。此外，TMS刺激可以使大鼠海马部位脑源性神经生长因子(BDNF)的mRNA和蛋白表达及苔状纤维数量增加，亦可能为改善执行功能的机制。

综上所述，TBS模式的rTMS能够促进慢性精神分裂症患者的执行功能康复。但精神分裂症执行功能的损害是长期的、多方面的，而本研究存在随访时间较短、纳入人数偏少、仅选择评估执行功能等缺点。本研究仅将以上发现作为一种初步结果进行报道，今后将继续扩大样本量、扩大认知功能指标的检测范围，给予长期随访，以进一步全面地研究TBS模式rTMS对精神分裂症认知功能康复的影响。

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Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation with Theta Burst Stimulation Paradigm on Executive Function in Patients with Chronic Schizophrenia

ZHEN Li-li,YI Feng,ZHAO Xing-fu,JIANG Xing-yan
Clinical Department of Wuxi Mental Health Center,Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi,Jiangsu 214151,China

Objective To explore the effect of theta burst stimulation(TBS)paradigm of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on executive function in patients with chronic schizophrenia.Methods 60 patients meeting DSM-IV for chronic schizophrenia disorders criteria were enrolled.They were randomly divided into TBS group(n=30)and sham intervention group(n=30).They were assessed with digit span performance,space span performance and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)before and 4 weeks after intervention.Results After intervention,the forward score of digit span performance,the total score and forward score of space span performance increased (P＜0.05),the error selection percentage,the error selection number and the percentage of error number of WCST decreased,the percentage of conceptual level of WCST increased(P＜0.05)in the TBS group.However,there was no significant difference in the digit span performance,space span performance and WSCT in the sham intervention group(P＞0.05).There was significant difference in all the items between 2 groups after intervention(P＜0.05).Conclusion TBS paradigm of rTMS could improve the executive function in schizophrenic patients.

chronic schizophrenia;repetitive transcranial magnetic stimulate;theta burst stimulation;executive function;psychiatric rehabilitation

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.012

R749.3

A

1006-9771(2015)06-0689-06

2015-01-30

2015-05-05)

无锡市医院管理中心医学科研面上项目(No.YGZXM14028)。

南京医科大学附属无锡精神卫生中心，江苏无锡市214151。作者简介：甄莉丽(1975-)，女，汉族，黑龙江齐齐哈尔市人，硕士，副主任医师，主要研究方向：精神分裂症的临床干预、认知功能康复及其相关循证医学研究。