Noonan综合征临床特征分析：附2例病例报告

王伟，王春庆，殷华，田秦杰＊

（1.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科，北京 100730；2.胜利油田中心医院，东营 257034；3.山东省烟台市芝罘区妇幼保健院，烟台 264000）

Noonan综合征（NS）1968年由Noonan正式提出，是一种以特殊面容、身材矮小、智力发育障碍伴先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良为特征的多发性先天畸形，其在新生儿中发病率约为1／2 000～1／1 500［1］。大部分患者往往因为青春期第二性征不发育、月经不来潮等现象到妇产科门诊就诊，患者多表现为特殊面容、身材矮小、青春期原发性闭经、第二性征不发育等。因NS临床较为罕见，临床医生对该病认识不足，容易延误诊断及治疗。本文通过对2例NS患者的临床资料进行分析，探讨NS的诊断及治疗，以期引起临床医生的重视，减少其误诊和漏诊，达到较好的治疗效果。

临床资料

一、研究对象

2例患者均来自北京协和医院妇产科门诊，均以身材矮小、原发性闭经为主诉就诊。

二、临床特征及一般检查

病例1 患者初诊时间2001年，年龄19岁，身高138cm，学习成绩差，中途辍学。一般检查见面部多痣、内眦赘皮、眼距宽、腭弓高，盾胸、乳房不发育（按照Tanner分级评估标准［2］为TannerⅠ级），无腋毛、肘外翻、脊柱向左侧弯曲，外阴幼稚、无阴毛，尿道口与阴道口可见，肛查可扪及小子宫。

病例2 患者初诊时间2005年，年龄16岁，身高131cm，13岁开始乳房自动发育，学习成绩中等。一般检查见面部多痣、腭弓高，乳房发育（TannerⅢ级），无腋毛，肘外翻，外阴幼稚、无阴毛、尿道口与阴道口可见，肛查可扪及小子宫。

2例患者父母均非近亲结婚，父母外貌、身高、体格无异常，智力表现无异常，无遗传性家族病史，母亲孕期均无服药史。

三、辅助检查情况

对2例患者行染色体核型、性激素水平、妇科B超、骨龄及骨密度、甲状腺功能等辅助检查发现，2例患者外周血淋巴细胞染色体核型均为46，XX，促甲状腺激素（TSH）轻度升高；B 超检查可探及小子宫、小卵巢（表1），B 超显示：病例1 卵巢内可见大小不等的卵泡，病例2卵巢内未见明显卵泡。病例1 骨龄检查显示11 岁，明显滞后于实际年龄（19岁），且骨密度明显下降；病例2骨龄检查显示16岁与实际年龄（16岁）基本相符，骨密度正常。卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）等性激素水平检测显示，病例1表现为低促性腺激素性闭经，病例2各激素水平基本正常（表1）。

四、诊断

患者均为女性，有类似先天性卵巢发育不全又称特纳（Turner）综合征的临床表现，如青春期第二性征不发育、原发性闭经、身材矮小、面部多痣、腭弓高、肘外翻等。本研究中例1还可见内眦赘皮、骨骼异常、智力稍低下等。临床上对存在特殊体征、青春期女性第二性征不发育或发育欠佳，无阴毛、腋毛，内外生殖器发育幼稚；有子宫及阴道，采用雌孕激素序贯人工周期治疗可来月经；性激素水平检测提示FSH、LH、E2显著低于正常水平或基本正常；染色体核型检查为46，XX，即可诊断为NS。NS患者骨龄表现可落后于实际年龄或与实际年龄基本相符，骨密度低于同龄正常水平或基本正常。

五、治疗

病例1因骨龄明显落后于实际年龄，骨骺未愈合，故起初给予具有雌激素、孕激素和雄激素3种激素活性的替勃龙（利维爱片，欧加农，荷兰）2.5mg／d口服治疗2年半，身高增长4.5cm，复查骨龄片示骨骺闭合。后予雌孕激素序贯治疗即每周期口服克龄蒙（拜耳，德国）21d，1 片／d，或每周期口服芬吗通（苏威，荷兰）28d，1片／d，促进第二性征发育，建立规律月经，并予口服福善美片（阿仑磷酸钠片，默沙东，美国）治疗骨质疏松，70mg／次，1次／周，服用3个月后复查骨密度。病例2曾予生长激素（GH，长春金赛药业）0.066 mg·kg-1·d-1皮下注射治疗3个月，身高增长1cm，之后使用克龄蒙、芬吗通行雌孕激素序贯治疗（具体用法同病例1）。

表1 两例NS患者辅助检查结果

六、随访

2例患者行雌孕激素序贯治疗后均有规律的月经来潮，病例1随访至目前31岁，最终身高为148cm；病例2随访至目前24 岁，最终身高132.8cm。第二性征均有不同程度发育，乳房发育达TannerⅣ～Ⅴ级，阴毛、腋毛无明显生长。2 例患者均已婚，未生育。

讨 论

一、NS的病因和发病机制

NS是一种临床表现多样的遗传综合征，又称先天性侏儒痴呆综合征或翼状颈综合征，家族性病例占所报道病例的30%左右，表现为常染色体显性遗传，其余大多数病例属于散发类型［3-4］。其发病机制与大鼠肉瘤蛋白／丝裂原活化的蛋白激酶（RAS／MAPK）信号通路的相关基因突变，导致该通路异常激活有关。细胞因子、生长因子等配体与细胞表面相应受体结合后，使生长因子受体结合蛋白2（GRB2）募集，与鸟苷酸交换因子（SOS）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）形成复合体，活化RAS蛋白，通过一系列磷酸化反应引起快速生长的纤维肉瘤蛋白-分裂原活化抑制剂-蛋白激酶（RAF-MEK-ERK）级联效应。然后，ERK 进入细胞核内调节基因转录，从而对刺激做出适宜的短期或长期反应，在细胞生长、增殖、分化、存活及凋亡中扮演关键的角色［5］。近50%的NS为12号染色体（12q24.1）上PTPN11 基因发生错义突变，导致非受体蛋白酪氨酸磷酸酶自体磷酸化而获得自身功能所致［6］。除PTPNl1基因外，还有其他致病基因亦可导致NS发生，包括柯尔斯顿鼠肉瘤病毒癌基因同 系 物（KRAS）（＜5%）［7］、交 换 因 子 同 系 物1（SOSl）（10%～13%）［8］、RAF1（3%～17%）［9-10］及原癌基因丝氨酸苏氨酸激酶（BRAF）［11］基因，显示该病较高的遗传异质性。

二、NS的临床表现与诊断

NS的临床特点为男女性均可罹患，主要见于男性，可累及多系统，临床表现有类似Turner综合征的特征，包括特殊面容，如面部多痣、上睑下垂、眼距宽、耳廓低位、腭弓高，颈短，蹼颈，后发际低等；骨骼异常：盾胸、肘外翻、脊柱侧弯等；身材矮小。Tartaglia等［3］研究报道NS患者多合并生殖器发育不良，女性可表现为卵巢发育不良，男性可有隐睾；智力轻至中度低下，或基本正常；大多数合并先天性心脏病，以右心系统为重，多见肺动脉瓣狭窄或发育不良以及肥厚性心肌病。1／3的患者可因凝血因子或血小板缺乏有出血倾向。特殊面容在出生时可不明显，儿童期表现显著，成年后可能又不再明显。此外，10%NS患者存在低频波段听力受损，25%的患者存在高频波段听力障碍。95%NS 患者可有斜视、弱势、屈光不正、白内障、眼球震颤等1种或几种表现。有家族遗传性的，由于男性病人多有隐睾而无生育能力，因此由母亲向子代传递较为多见。身材矮小是NS的主要表型之一，83%患儿身高低于第3个百分点，并影响他们的最终身高［12］。同时，有青春发育延迟表现：35%男性NS患者在13.5岁以后进入青春期，44%女性NS患者在13岁以后进入青春期［13］。青春期女性患者大多因原发闭经、第二性征不发育来妇产科就诊，一般检查可见患者乳房多不发育，阴毛、腋毛无或稀少，内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫与阴道。采用人工周期后可来月经，促进乳房发育。

辅助检查：B 超可见子宫、卵巢小，有时可见卵巢内有卵泡；性激素水平测定FSH、LH 及E2显著降低或基本正常；骨密度多下降，骨龄多低于实际年龄；可合并甲状腺功能减退，TSH 升高；染色体核型检查为46，XX。

根据典型的临床表现及辅助检查，NS 诊断基本可成立。本文2例患者均符合NS诊断。病例1 FSH、LH、E2均明显降低，闭经，无乳房发育；由于缺乏生理水平的性激素刺激，骨密度显著降低，骨龄小于实际年龄。病例2则FSH 稍高，LH 正常，E2基本正常，故乳房有自行发育，骨密度基本正常，骨龄与实际年龄基本相符。原发闭经的原因可能与子宫尚未发育成熟、子宫内膜太薄（0.3cm）等有关。

三、鉴别诊断

NS与Turner综合征、LEOPARD 综合征（面部雀斑、心电图异常、眼距过宽、肺动脉瓣狭窄、外生殖器异常、生长迟缓和耳聋综合征）、心脸皮肤综合征、科斯特罗（Cestello）综合征、Aarskog综合征的症状和体征有相似部分［14］，故需进行鉴别。Turner综合征临床较常见，后几种则相对罕见。虽然NS与Turner综合征有许多相似之处，如都有类似的特殊面容，骨骼异常，身材矮小；B超检查可示子宫、卵巢小；骨密度低下，骨龄低于实际年龄；常合并甲状腺功能低下等。但Turner综合征一般无家族史，多为散发病例；患者一般智力正常；绝大多数性腺发育不全，卵巢内无卵泡，FSH、LH 明显升高，达到绝经后妇女水平，E2则显著降低；心血管畸形以左心系统为主，多见主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄［15］。而NS大多为常染色体显性遗传，有家族史；部分NS患者青春期可有正常的性发育，卵巢内可见卵泡。另外，染色体核型检查亦有助于鉴别，NS往往核型正常，为46，XX；Turner综合征则往往表现为不同类型的异常染色体核型，包括数量异常或X 染色体结构异常，如45，XO、45，X／46，XX、46，X，r（X）等，以45，XO 核型最为常见［2］。

LEOPARD 综合征以常染色体显性方式遗传。因雀斑呈年龄相关性，故在幼年期容易被误诊为NS。LEOPARD 综合征主要由PTPN11基因突变引起，其次为RAF1基因突变。

心脸皮肤综合征也有多发先天畸形、智力障碍、先天性心脏缺陷和特征性的面部表现等，但该病患者鼻尖更圆、鼻翼更宽，眉毛、睫毛稀疏，常有毛囊过度角化性丘疹等。可由BRAF、KRAS、MEK1、MEK2基因突变引起。

科斯特罗综合征，其面部特征、身材矮小、心脏异常等表现需与NS鉴别。科斯特罗综合征患者多表现为出生体重增加，鼻梁增宽，皮肤松弛，随时间推移色素沉着增加，脱发，手掌足底部皱褶深，尺骨偏斜，肛周乳头瘤，早衰。85%患者由哈维鼠肉瘤病毒癌基因同系物（HRAS）基因突变引起，对横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和膀胱癌易感。

Aarskog综合征，其面部特征与身材矮小的特点与NS 类似，呈X 连锁方式遗传，由FGD1（FYVE）基因突变引起，一般不合并先天性心脏病。基因测序亦有助于鉴别。

四、治疗

临床上对于NS的治疗原则一般为：一旦确诊NS即进行智力、视力、听力、生长发育及心脏等多系统的评估，并予智力训练、GH 治疗及先天性心脏病的外科治疗等，往往需要多科协作［16］。NS 的治疗目标是治疗先天性畸形，改善最终身高，促进第二性征发育，建立规律月经及减少各种并发症的发生。

对NS患者行性激素治疗的目的是促进第二性征发育，改善身高，建立规律月经，防止骨质疏松的发生，并为未来生育做准备。人体正常骨骼形成需要雌、雄激素的共同作用，因此对于确诊NS 的患者，可先行骨龄检测，对于骨骺未愈合、骨龄明显低于实际年龄的患者，可予GH、替勃龙（利维爱）等治疗。虽然NS 患者的身材矮小不是由GH 缺乏引起，但是在骨骺闭合前及时给予GH 治疗对改善身高有益。美国FDA 于2007 年批准了重组人GH用于治疗NS 患者身材矮小的治疗，推荐剂量为0.066mg·kg-1·d-1，但GH 治疗花费较高。本研究中病例1初诊时实际年龄19岁，骨龄检测相当于11岁，骨骺未闭合，但因经济困难，不能承受高额治疗花费，选择口服利维爱2.5mg／d治疗，治疗最初6个月身高增长1.5cm，共服用利维爱治疗30个月，直到复查骨龄提示相当于16～17岁，身高共增长4.5cm，最终身高148cm；病例2初诊时16岁，曾用GH 治疗3个月，身高增长1cm，但由于患者开始治疗时骨骺已基本闭合，且患者自行停药，故最终身高（132.8cm）并不理想。故建议临床上对身高矮小的患者，要结合临床特征和染色体检查结果尽早明确诊断，对确诊NS的患者要尽早积极治疗，以期有效改善最终身高。

NS合并心血管畸形的严重程度直接决定患者预后，如无严重的心血管畸形，患者寿命可与正常人相似，因此一旦发现合并心血管畸形，应积极进行手术或介入治疗，以改善患者的生活质量，延长寿命。NS伴发的其他系统畸形中，约2／3 的脊柱畸形需手术矫正［17］；10%NS患者伴有肾脏畸形，但一般不需要治疗［18］；因为存在出血风险，NS患者在进行有创操作前应请血液科医师会诊以使出血风险降至最低［19］。

雌激素用于NS的治疗，一方面可以刺激乳房和生殖器官的发育，同时也会促进骨骺愈合。因此临床上为了兼顾最大限度地改善患者身高和促进生殖器官发育，治疗上一般先改善身高，骨骺闭合后再开始使用雌激素。且单独使用雌激素可能导致子宫内膜增生症，增加子宫内膜癌的发病风险，而加用孕激素可消除该风险，因此临床上一般采用雌孕激素序贯周期疗法建立月经周期，该方案一般长期使用，维持治疗20～30年。

五、预后和随访

关于NS 的长期随访研究资料较少，Shaw等［20］研究发现NS患者的病死率为9%，死亡年龄从几个月至61岁不等。25%的合并肥厚性心肌病的NS患者在第1年内死于心衰，但与家族性肥厚性心肌病患者相比猝死率较低。一项关于297名荷兰NS患者的研究表明，伴PTPN11基因突变的NS患者的患癌风险是正常人群的3.5倍［21］。由于NS患者往往合并多系统器官疾病，约1／3的患者需要应用治疗心律失常或心衰的药物，甚至放置起搏器，并需长期应用雌孕激素药物等，唐卉等［22］还曾报道NS伴双眼脉络膜缺损1例，因此临床上应进行定期随访，如肝功能和肾功能，心电图、心脏彩超，听力、视力等，随访中一旦发现问题，应积极处理。本研究中两例患者均给予激素治疗，月经规律，第二性征不同程度地发育，已婚未育，定期随访未发现明显异常。

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