甲状腺过氧化物酶抗体对孕妇甲状腺功能及不良妊娠的影响

周红，陈鹃，梁小妍

（1.上海同济医学院，上海 200092；2.上海市第一人民医院宝山分院，上海 200940）

妊娠对甲状腺功能有显著影响。妊娠期间，随着雌激素、人绒毛膜促性腺激素（HCG）的增加，孕妇的甲状腺功能也发生变化；自孕6 周开始，甲状腺结合球蛋白（TBG）水平逐渐增加，促甲状腺激素（TSH）水平逐渐下降；孕妇的甲状腺功能在一个新水平达到平衡；若甲状腺功能失代偿，常发生甲状腺功能异常，并导致孕中晚期不良妊娠结局，相应患病率增高，如流产、死胎、早产、先兆流产、先兆早产等，对母胎造成严重不利影响。甲状腺过氧化物酶（TPO）参与甲状腺素的合成，当甲状腺存在自身免疫功能紊乱时，可产生特异性自身抗体如甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），参与甲状腺组织的破坏过程，可能会加重甲状腺功能异常。本研究将早孕期产检甲状腺功能正常、TPOAb阳性的孕妇与TPOAb阴性的孕妇分组进行比较，探讨TPOAb对孕中晚期甲状腺激素及不良妊娠的影响。

资料与方法

一、研究对象

研究对象来源于2012年7月至2013年12月在上海市第一人民医院宝山分院产检的单胎孕妇，年龄范围19～39岁，排除既往甲状腺疾病病史、自身免疫性疾病、严重的内外科疾病（如高血压、糖尿病、肾炎等）。孕12周之前首次产检时晨取空腹静脉血，行游离甲状腺素（FT4）、TSH 及TPOAb 检测，将TSH、FT4正常、TPOAb阳性的96例孕妇设为观察组，同期选取TSH、FT4正常、TPOAb阴性的96例孕妇作为对照组，每6周检测TSH、FT4水平，孕28周后至少检测1次。两组孕妇年龄、产次、产检的医护人员基本一致，两组年龄行t检验，呈正态分布，均值采用单因素方差分析比较，差异无统计学意义（F＝0.109，P＞0.05），两组资料具有可比性。

二、方法

1.检测指标测定：标本中TSH 及FT4水平应用固相化学发光酶免疫法进行测定，TPOAb应用化学发光法测定，测定试剂均来自美国BECKMAN COULTER 公司。TSH、FT4、TPOAb检测均由上海市第一人民医院宝山分院检验科独立完成。

2.诊断标准：参考值：TPOAb≤9 mU／L；TSH：早 孕 期：0.1～2.5 mU／L，中 孕 期：0.2～3.0mU／L，晚孕期：0.3～3.0 mU／L；FT4：7.86～14.41pmol／L。

单纯性甲状腺自身抗体阳性的诊断标准：TPOAb升高，TSH、FT4均正常范围内。妊娠期临床甲状腺功能减退（甲减）的诊断标准：血清TSH＞参考值上限，血清FT4＜14.41pmol／L；妊娠期亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减）的诊断标准：血清TSH＞参考值上限，血清FT4：7.86～14.41pmol／L；低甲状腺素血症：血清FT4＜7.86pmol／L，血清TSH 正常。甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症的 诊 断 标 准 以2012 年5 月 滕 卫 平 等［1］编 写 的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》为诊断依据；流产、死胎、早产、先兆流产、先兆早产的诊断标准，均以谢幸、苟文丽主编［2］的《妇产科学》（第8版）为诊断依据。

三、统计学方法

釆用SPSS 20.0统计软件包进行数据处理。计数资料以百分率（%）表示，并行卡方检验；计量资料以平均值±标准差表示，并行t检验或单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

在观察组（n＝96）中，甲状腺功能异常有17例，发生率为17.7%，仅TSH 升高发生为主；对照组（n＝96）中甲状腺功能异常有7 例，发生率7.3%，两组比较差异有统计学意义；其中TSH 升高例数（仅TSH 升高组和TSH 升高并FT4降低组）明显高于对照组，差异有统计学意义。（表1）。

二、两组不良妊娠发生情况的比较

观察组中不良妊娠发生率为30.2%，对照组为13.5%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其中流产死胎率、早产率显著高于对照组，先兆流产及先兆早产率亦高于对照组。（表2）。

三、三组孕妇孕中晚期不良妊娠事件发生率比较

按照TPOAb及TSH 情况分为三组：TPOAb阳性且TSH 正常组（即观察组中孕中晚期TSH正常的孕妇）83 例，TPOAb阴性且TSH 正常组（即对照组中孕中晚期TSH 正常的孕妇）92 例，TPOAb阳性且TSH 升高组（即观察组中孕中晚期TSH 升高的孕妇）13 例。三组产次、孕前体重基本一致，年龄行t检验，均呈正态分布，并采用单因素方差分析比较，前两组差异无统计学意义（P＞0.05），两组资料具有可比性，TPOAb阳性且TSH 正常组与TPOAb阴性且TSH 正常组相比较，不良妊娠事件的发生率显著增高（26.5%vs.12.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；后组年龄行单因素方差分析P＜0.05，故TPOAb阳性且TSH 升高组的不良妊娠发生率虽明显高于其余两组，但可能存在年龄因素影响，其统计结果的意义不大。（表3）。

表1 两组孕妇甲状腺功能变化比较［n（%）］

表2 两组孕妇不良妊娠发生情况比较［n（%）］

表3 三组孕妇不良妊娠发生率比较［（±s），n（%）］

表3 三组孕妇不良妊娠发生率比较［（±s），n（%）］

注：与TPOAb-TSH 正常组比校，＊P＜0.05

组 别 例数 平均年龄（岁）不良妊娠率TPOAb＋TSH 正常 83 29.5±2.8 22（26.5）＊TPOAb-TSH 正常 92 28.6±3.5 11（12.0）TPOAb＋TSH 升高 13 33.4±3.4 7（53.8）＊

讨 论

一、TPOAb与孕中晚期甲状腺疾病

TPOAb是检查甲状腺自身免疫性疾病的较敏感指标，TPOAb能导致甲状腺的自身免疫功能紊乱，进而影响甲状腺功能，导致一系列甲状腺疾病。妊娠期妇女自身处于低免疫状态，更易发生甲状腺疾病。

本文结果显示，孕早期甲状腺功能正常的孕妇，若存在TPOAb阳性，在孕中晚期将发生更多的甲状腺功能异常变化，发生率达17.7%；并以TSH 上升为主，主要表现为甲减或亚临床甲减，其发生率较TPOAb阴性的孕妇增加2.4倍。Negro等［3］研究结果也表明，甲状腺功能正常的TPOAb阳性孕妇可发生甲状腺功能受损。TPOAb可能是甲状腺功能受损的一个敏感指标。妊娠早期发现TPOAb阳性的孕妇，可能在妊娠前或妊娠早期就已经发生甲状腺功能隐性损伤，妊娠中晚期对甲状腺素的需求增加，受损的甲状腺功能无法满足机体需要，则可出现临床甲减或亚临床甲减。

二、TPOAb与不良妊娠事件

本观察显示，TPOAb阳性的孕妇孕期发生较多不良妊娠，如流产死胎、早产发生率显著增加，先兆流产及先兆早产率也明显增高。由此可见，TPOAb的存在与不良妊娠事件密切相关，易导致流产、死胎或早产。其结果与Thangaratinam 等［4］的研究结果相一致。

关于TPOAb致不良妊娠的发病机制，目前尚不明确。而本研究发现，观察组中孕中晚期TSH升高的病例显著增高，并伴随着较高的不良妊娠事件的发生；而蒋芳等［5］研究也表明，将甲状腺功能控制在正常范围内，妊娠不良结局的发生率则无明显增加；推测，TPOAb 可能通过降低甲状腺激素水平，从而导致妊娠不良结局。TSH 是反映甲状腺功能的敏感指标，孕期需密切随访TSH 水平，一旦发现TSH 升高，给予及时治疗，使TSH 控制在允许范围内［6］。本研究还将TPOAb阳性TSH 正常的孕妇83例，与TPOAb阴性TSH 正常的孕妇92例进行比较，发现即使整个孕期TSH 均正常，即排除了TSH 对不良妊娠的影响，TPOAb阳性组发生不良妊娠事件仍高于阴性组（26.5%vs.12.0%），提示TPOAb可以直接导致妊娠不良妊娠事件。Korevaar等［7］研究表明，TPOAb可能是导致妊娠不良结局的一个独立因素。刘利华等［8］总结了TPOAb导致不良妊娠事件的4种发生机制：（1）抗体直接损害胎盘组织；（2）甲状腺激素水平相对低下；（3）自身免疫异常；（4）常伴高龄妊娠。由此看来，TPOAb可通过多种途径，导致不良妊娠事件的发生。

三、TPOAb与干预治疗

目前我国指南中推荐对于TPOAb阳性者，孕期给予定期随访TSH，若TSH 升高则给予左旋甲状腺素片治疗；但对于单纯TPOAb阳性者不推荐也不反对给予干预治疗［1］。结合本研究结果，单纯TPOAb阳性者不良妊娠发生率亦明显增高，故建议单纯TPOAb阳性者即使甲状腺激素正常，也应进行干预治疗。Negro 等［9］和Thangaratinam 等［4］用左旋甲状腺素片进行激素替代治疗，能够有效降低流产和早产几率。但国内尚缺乏足够循证医学依据，治疗方法及疗效尚有争议，有待进一步研究。

综上所述，孕早期发现的单纯TPOAb阳性孕妇，妊娠中晚期发生甲状腺功能异常明显增多，不良妊娠事件显著增多。TPOAb 不仅降低甲状腺激素，从而导致不良妊娠结局，而且TPOAb能直接导致不良妊娠。TPOAb还与不孕有相关性［10］，故应早孕期甚至孕前行甲状腺功能及TPOAb检测，重视单纯性TPOAb阳性孕妇，建议对单纯性TPOAb阳性的孕妇，给予左旋甲状腺素片治疗。本文样本数量有限、流产早产等不良妊娠发生率低，对统计学效度有一定影响，但与国内外多种研究结果相似，故有一定统计学意义。对于单纯性TPOAb阳性孕妇干预措施尚需一定循证医学证据支持。

［1］ 滕卫平，段涛，宁光，等.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28：354-371.

［2］ 谢幸，苟文丽.妇产科学［M］.第8版.北京：人民卫生出版社，2013：47，48，59，120.

［3］ Negro R，Formoso G，Magnieri T，et al.Levothyroxine treatment in thyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2587-2591.

［4］ Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth：Meta-analysis of evidence［J］.British Med J，2011，9，342：d2616.

［5］ 蒋芳，高劲松，马良坤，等.妊娠合并甲状腺功能减退症规范激素替代治疗后的妊娠结局［J］.生殖医学杂志，2013，22：836-840.

［6］ 魏慧生.116例单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇妊娠期的动态观察［J］.中国药物经济学，2014，1：114-115.

［7］ Korevaar TI，Schalekamp-Timmermans S，de Rijke YB，et al.Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery：the generation R study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98：4382-4390.

［8］ 刘利华，徐勇.甲状腺自身抗体与妊娠不良结局的关系研究进展［J］.医学信息，2014，27：624-625.

［9］ Negro R，Formoso G，Mangieri T，et al.Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2587-2591.

［10］ 吴洁.甲状腺功能与女性生殖［J］.生殖医学杂志，2012，21：176-179.