对腹膜假黏液瘤患者进行治疗后发生下肢深静脉血栓危险因素的分析

马瑞卿 许洪斌 陈 峰 庞少军 翟喜超

（航天中心医院黏液瘤科 北京 100049）

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei, PMP)是发生在腹腔壁层、大网膜及肠壁浆膜面的低度恶性黏液性肿瘤。该病为患者的阑尾或卵巢黏液性肿瘤破裂、使黏液分泌性细胞在其腹膜或网膜内异常种植所致。目前，临床上主要采用细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）联合腹腔热灌注化疗法（intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）[1]对该病患者进行治疗。PMP患者在接受此类治疗后需长期卧床休息，因此其术后发生下肢深静脉血栓(lower extremity deep venous thrombosis, LDVT)的几率较高。明确PMP患者术后发生LDVT的相关危险因素，有助于医生早期发现PMP患者中的LDVT易发患者，从而可对LDVT易发患者进行预防性治疗，以降低其LDVT的发生率。为了探讨和分析可导致腹膜假黏液瘤（PMP）患者在接受细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）后发生下肢深静脉血栓的危险因素，我们对2013年1月～2014年12月我院收治的120例PMP患者的临床资料进行回顾性研究。现将研究结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究的对象是2013年1月～2014年12月我院收治的120例腹膜假黏液瘤患者。我们根据患者在术后是否发生下肢深静脉血栓，将这120例患者分为血栓组和对照组，在血栓组中有56例患者（下肢深静脉血栓的发病率为46.7%），在对照组中有64例患者。这120例患者的男女比例为1:1.45。他们的年龄在28～80岁，平均年龄为61岁。他们的体重指数在16.78～30.05kg/m2之间，平均体重指数为22.15kg/m2。在这些患者中，接受低分子肝素预防性治疗的患者有为60例，占全部研究对象的50%。这些患者均接受了CRS联合HIPEC治疗。两组患者均未患有恶性高血压、活动性溃疡、脑出血和器质性疾病，均无进行抗凝治疗的禁忌症。两组患者进行术前超声检查的结果显示其均未发生下肢深静脉血栓。两组患者的手术体位均为仰卧位。两组患者的术后病理诊断结果为均低级别或高级别的腹膜假黏液瘤。

1.2 资料收集

所有患者的临床资料均来源于航天中心医院的电子病历系统。每份资料的内容包括人口学资料、既往病史、入院检查指标和其他信息。人口学资料包括性别、年龄、体重指数。既往病史包括高血压病史、糖尿病病史和高脂血症病史。入院检查指标包括腹围和D-二聚体的水平。其他信息包括手术持续的时间、是否使用低分子进行肝素预防性治疗、手术的日期、进行下肢静脉超声检查的结果等。

1.3 治疗方法

我们在术前24h用0.4ml的低分子肝素钙对同意使用低分子肝素进行预防性治疗的患者进行皮下注射治疗。在这些患者术后24h不再出现明显的血性腹腔引流液时，每24h用0.4ml的低分子肝素钙对其进行皮下注射治疗，治疗的时间为5～7天。手术结束后，我们对两组患者均进行5～7天的常规抗炎及静脉营养支持治疗。在术毕至患者出院前，对两组患者至少进行1次下肢静脉超声检查，由2名高年资超声科医生对患者的检查结果进行诊断。患者如发生下肢肌间静脉血栓，则每12h用0.4ml的低分子肝素钙对其进行皮下注射治疗，治疗的时间为7天。患者如发生腘静脉或股浅静脉血栓，则对其进行尿激酶溶栓治疗。进行尿激酶溶栓治疗的方法是：每日用剂量为100万单位的尿激酶对患者进行24小时持续静脉泵入，治疗的时间为7天。然后让患者服用华法林，将INR（国际标准化比值）的监测标准值定在2.0～3.0之间。

1.4 统计学处理

我们采用SPSS20.0统计学软件包对本研究中的数据进行分析处理，计量资料用均数（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验。P＜0.05，表示差异具有显著性，具有统计学意义。

2 结果

2.1 对两组患者一般资料进行单因素方差分析的结果

我们对两组患者一般资料进行单因素方差分析的结果显示，性别、体重指数、是否合并高血压、糖尿病、高脂血症均非PMP患者进行治疗后发生LDVT的危险因素(X2＜5.0，P＞0.05)。年龄≥60岁、腹围≥90cm、D-二聚体水平≥500ng/ml、手术持续的时间≥6h及未使用低分子肝素进行预防性治疗是导致PMP患者进行治疗后发生LDVT的危险因素(X2＞5.0，P＜0.05)。详情见表1 ：

表1 血栓组与对照组基本情况比较

2.3 对两组患者一般资料中的年龄、腹围、D-二聚体的水平、手术持续的时间及时是否使用低分子肝素进行预防性治疗等因素实施多因素非条件Logistic回归分析的结果

对两组患者一般资料中的年龄、腹围、D-二聚体的水平、手术持续的时间及时是否使用未使用低分子肝素进行预防性治疗等因素实施多因素非条件Logistic 回归分析的结果显示，年龄≥60岁及未使用低分子肝素进行预防性治疗是PMP患者接受治疗后发生LDVT的独立危险因素(P＜0.05)。年龄≥60岁患者发生LDVT的概率为年龄＜60岁患者发生LDVT概率的2.76倍。使用低分子肝素进行预防性治疗的患者发生LDVT概率仅为未使用低分子肝素进行预防性治疗的患者发生LDVT概率的15.6%。详情见表2：

年龄 1.015 .456 .026 2.760 1.130 6.743腹围 .335 .559 .549 1.398 .467 4.182 D-二聚体 .704 .458 .124 2.023 .825 4.960手术时间 1.800 1.139 .114 6.051 .649 56.408使用肝素进行预防性治疗 -1.856 .444 .000 .156 .065 .373常量 .002 .577 .997 1.002

3 讨论

PMP是一种罕见的临床疾病，该病在1842年被Rokitansky首次报道。该病患者主要为中老年人,其中女性患者多于男性患者。该病的发病原理是患者的原发黏液囊腺瘤破裂后，黏液瘤细胞种植于其肠系膜、浆膜、网膜及腹膜的表面,这些黏液肿瘤细胞分泌的黏液在其腹腔内大量蓄积。该病患者主要的临床症状是腹围增大、腹胀、腹部有包块,部分患者可合并皮肤或肠道瘘管、肠梗阻、泌尿系梗阻、营养不良、下肢水肿等。从病理学的角度来看，PMP为良性或低度的恶性肿瘤,但从生物学与行为学的角度来看，PMP的临床表现更接近于恶性肿瘤，因此临床上通常视其为恶性肿瘤。过去，PMP的转移被认为是原发肿瘤的腹腔种植转移，临床上通常采用姑息治疗方案或减瘤术对PMP患者进行治疗处理，但其预后较差。后来，Sugarbaker提出了细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）的概念。使用CRS联合HIPEC对PMP患者进行治疗不仅可去除所有的肉眼可见的肿瘤组织，还可清除所有的微观病灶。近年来，有多项研究评估了使用CRS联合HIPEC治疗PMP的疗效。这些研究的结果显示，使用CRS联合HIPEC进行治疗的PMP患者其5年内的生存率为66%～97%，其术后并发症的发生率为27%～44%，死亡率为2.7%～13%[3]。在法国，一项多中心回顾性研究的结果显示，使用CRS联合HIPEC对该项研究的对象（301例PMP患者）进行治疗后，这些研究对象5年内的总生存率为73%，其无病生存率为56%。这表明，使用该疗法对PMP患者的进行治疗的效果显著。

为了实现CRS的最佳治疗效果，医生在为患者进行该手术时通常会扩大其手术的范围，延长手术的时间，而手术操作范围过大、手术持续时间过长是导致接受CRS联合HIPEC进行治疗的患者术后并发症发生率较高的主要原因。有研究发现，使用该疗法进行治疗的PMP患者其术后并发症的发生率为27%～56%。PMP患者的术后并发症主要包括吻合口瘘、胆瘘、手术切口裂开、肠梗阻、肺炎、下肢深静脉血栓、胸水、心衰、低白蛋白血症等。这些术后并发症与腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index, PCI）、手术的时间、吻合口的数量、术中切除脏器的数量等因素有关。LDVT是PMP患者常见的术后并发症之一。在充分借鉴以往研究结果的基础上，我们对PMP患者接受CRS联合HIPEC治疗后发生LDVT的危险因素进行了分析。对两组患者的一般资料进行单因素方差分析的结果显示，年龄≥60岁、腹围≥90cm、D-二聚体水平≥500ng/ml、手术持续的时间≥6h及未使用低分子肝素进行预防性治疗是导致腹膜假黏液瘤患者接受治疗后发生下肢深静脉血栓的危险因素(X2＞5.0，P＜0.05)。对两组患者一般资料中的年龄、腹围、D-二聚体的水平、手术持续的时间及时是否使用低分子肝素进行预防性治疗等因素实施多因素非条件Logistic回归分析的结果显示，年龄≥60岁及未使用低分子肝素进行预防性治疗是导致腹膜假黏液瘤患者接受治疗后发生下肢深静脉血栓的独立危险因素(P＜0.05)。该结果可以用LDVT的发病机制进行解释，LDVT发病的主要病理因素为血管壁损伤、血流缓慢和血液处于高凝状态，这些因素不会孤立存在，而是同时存在，彼此影响。本次研究中的血栓组患者发生深静脉血栓的具体原因主要包括：①血栓患者手术时间及术后卧床的时间过长，导致其静脉回流缓慢。②血栓组患者在术中大量失液及发生手术应激反应，其血液在术后处于高凝状态。③血栓组中部分老年患者其年龄较大，其下肢静脉血管壁发生硬化和损伤。当患者同时存在血管壁损伤、血流缓慢和血液处于高凝状态着3种因素时，因此易发生下肢深静脉曲张。

临床上治疗LDVT的主要疗法为抗凝疗法。该疗法能有效改善该病患者的侧支循环。低分子肝素是临床上进行早期抗凝治疗的首选药物。低分子肝素是指分子量小于6.5kD 的肝素。该肝素是由普通肝素提取而成，具有较高的生物利用度。在本次临床研究中，我们使用了低分子肝素钙对部分研究对象进行了预防性治疗，降低了其术后LDVT的发生率，这说明使用该药对接受CRS联合HIPEC治疗的PMP患者进行治疗可有效预防其LDVT的发生。

本次研究的结果证实，年龄≥60岁及未使用低分子肝素进行预防性治疗的PMP患者在接受CPS联合HIPEC治疗后易发生LDVT。因此，临床上应对联合进行CRS和HIPEC治疗的PMP患者使用低分子肝素（特别是年龄≥60岁的患者）实施预防性治疗，以降低其LDVT的发生率。

[1]Elias D, Gilly F, Quenet F, et al. Pseudomyxoma peritone i: a French multicentric study of 301 patients treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal chemoth erapy. Eur J Surg Oncol, 2010,36(5):456-62.

[2]Hinson F L, Ambrose N S. Pseudomyxoma peritonei [ J ].Br JSurg, 1998, 85 (10):1332.

[3]Sugarbaker PH,Chang D. Results of treatment of 385 pati ents with peritoneal surface spread of appendiceal mali gnancy. Ann Surg Oncol, 1999, 6(8):727-31.