胼胝体网络连接性与脑白质疏松认知功能损害的相关性

何育生，江虹，李云霞，腾飞，聂志余

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）又称脑白质病变（white matter lesion，WML），具有年龄相关性，在老年人群中具有较高的发生率，其突出的影像学特征是脑室周围及半卵圆区脑白质基本对称的斑片状或斑点状改变，通常不伴有胼胝体形态学改变。LA与认知障碍关系密切，可能是认知功能损害早期的预警信号[1-2]，但LA严重程度并非LA相关性认知功能损害的单一因素。研究提示胼胝体萎缩与LA患者认知功能减退有密切关系[3]。胼胝体是连接两侧大脑半球白质最大的连合纤维，是综合和汇集双侧大脑半球认知功能的联系通道，LA相关性认知功能损害可能与胼胝体网络连接性异常有关。本研究通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）序列分析LA患者胼胝体的网络连接性是否存在异常及其与认知功能损害是否存在关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性单中心研究。纳入30例来源于上海市同济医院神经科门诊的中重度LA患者，其主要症状有头晕、头痛、记忆力减退、失眠及焦虑等。依据是否存在认知功能损害将LA组再分2个亚组，即认知正常组与轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）组。LA的入选标准：①年龄50～80岁；②MRI的FLAIR序列提示有LA，且Fazekas量表分级为2～3级。其中Fazekas 2级18例；Fazekas 3级12例。排除标准：①明确卒中史；②明确存在其他中枢神经系统疾病史如感染、脱髓鞘疾病、帕金森病等；③明确的精神疾病史如精神分裂症、重症抑郁等；④痴呆；⑤严重躯体疾病；⑥酒精或毒品依赖；⑦不配合或随访困难；⑧MRI检查禁忌证。同时增设对照组，入选20例头颅MRI正常的志愿者，要求无严重躯体疾病。所有被研究对象均进行脑血管危险因素登记、神经心理学评估及血液生化检查，均完成头部常规MRI（T1+T2+FLAIR）检查及DTI检查。认知功能评估筛查采用中文版蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表及简易智力状况检查（Mini-mental State Examination，MMSE）量表，由具有相应资质的临床医师完成。MCI的诊断要求符合下列标准[4]：认知功能改变；1项或多项认知功能下降证据；患者在日常生活中基本保持功能的独立性；患者无明显痴呆表现。LA程度评定根据Fazekas量表分为0～3级[5]，即0级：FLAIR序列上没有或只有1个点状白质高信号；1级：多个点状白质高信号；2级：白质高信号开始相互融合（桥形成）；3级：白质高信号融合成成片。0～1级可以是生理性的，不纳入LA组。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI检查方法 所有MRI扫描均在同济大学附属同济医院医学影像科MR室完成，采用Siemens magneto Trio 3.0T超导MR成像系统。使用泡沫头垫固定头部并最大限度地减少头部及其他部位的运动。扫描过程中叮嘱受试者静息平卧于检查床，检查全程闭目，平静呼吸，待受试者熟悉检查室环境后开始扫描。首先进行常规MRI检查，包括SE序列横断位T1WI、FLAIR，以排除脑白质病变以外的病变。扫描参数：T1WI（TR：1530 ms，TE：9 ms，FOV：220 mm×220 mm，slice thickness：5 mm，FLIP：150°，slices：22）。FLAIR（TR：8500 ms，TE：90 ms，TI：2438.9 ms，FOV：235 mm×235 mm，slice thickness：3 mm，FLIP：150°，slices：40）。DTI（TR：3100 ms，TE：92 ms，thickness/gap=2 mm/0 mm，Matrix：128×128，slices：70，Nex：2，Directions：30，b value=0，1000 s/mm2）。

1.2.2 DTI图像后处理 使用PANDA（http：//www.nitrc.org/projects/panda）软件处理DTI数据[6]，包括以下步骤：主要处理步骤如下：格式转换（DICOM转换为NifTI）、抽取b0值、脑提取去除非脑组织部分、图像裁剪、涡流校正和头动校正、DTI参数的计算、空间标准化、高斯平滑以及基于霍普金斯大学白质模板各脑区平均的部分各向异性（fractional anisotropy，FA）和平均扩散系数（mean diffusivity，MD）值的计算，本研究重点提取胼胝体膝部、体部及压部的FA与MD数值。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18统计软件包进行分析，计数资料采用χ2检验，正态分布计量资料以表示，对于符合正态分布，利用t检验对两组间的胼胝体各弥散指标的差异性进行分析。对连续变量非正态分布数据，应用中位数（四分位间距）表示，并采用秩和检验的方法进行比较。采用Pearson相关分析研究DTI数据变化与认知功能损害的相关性。P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

LA组与对照组的性别、年龄、受教育情况及脑血管病的常规危险因素之间基本配对，差异无显著性，P＞0.05（表1）。两组之间的常规血液生化资料，如空腹血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能及同型半胱氨酸水平差异均无显著性，P＞0.05。

认知功能评估结果见表1。LA组认知正常者17例，MCI者13例，对照组认知功能均正常。MMSE及MoCA数据为非正态分布，LA组的MMSE数值的中位数（四分位间距）为27.00（24.75～29.25），对照组为29.00（28.25～30.00），P=0.002。LA组的MoCA数值的中位数（四分位间距）为25.50（23.25～28.00），对照组为27.00（27.00～28.75），P=0.008。

两组胼胝体膝部、体部、压部的DTI参数（FA、MD）如表2所示。LA组胝体膝部、体部、压部3个部位的FA值均低于对照组，P值分别为0.000、0.000与0.026，而MD值要高于对照组，P分别为0.013、0.006与0.007。图1直观反映出LA患者胼胝体纤维束数量明显减少，部分纤维束中断。

表1 LA组与对照组基线资料及认知功能的比较

LA组认知功能改变与DTI参数的相关性：采用Pearson相关分析，结果提示MMSE及MoCA分值降低与胼胝体膝部、体部、压部的FA下降均成显著正相关，而且相关系数从膝部（r=0.78）到压部（r=0.41）呈现逐渐递减趋势。认知功能改变与MD值的升高成负线性相关，但关系并不密切，P＞0.05（表3）。

图1 利用TrackVis软件显示受试者脑白质纤维束情况。右图（LA患者）白质纤维束数量较左图（正常对照受试者）减少，部分纤维束中断

表2 LA组与对照组胼胝体DTI的FA及MD之间的比较

表3 LA组认知功能（n=30）与DTI参数之间的相关性

3 讨论

LA通常呈现对称性改变，而胼胝体又是横穿双侧大脑半球深部白质的连合纤维，那么LA是否与胼胝体的网络连接异常或变性有关呢？即胼胝体功能改变是否为LA的重要原因？本研究发现LA患者胼胝体网络连接性遭到破坏，而且前部（膝部与体部）的FA值下降程度较后部（压部）更为明显。

LA是认知功能损害的重要危险因素。本研究提示LA相关性认知改变主要表现为注意力、记忆力及动作执行能力下降。由于与认知、情感活动有关的纤维联系均通过脑室周围并与相应皮层发生功能联系，LA严重时可导致这些神经纤维变性，出现系列功能障碍。Meta分析发现WML与各种类型痴呆的发生有明显相关性[2]。大型社区人群横断面及纵向队列研究均发现LA体积与总体认知功能损害有关，LA进展与认知功能损害的恶化密切相关，特别是脑室旁白质病变者，其中执行功能、视空间结构、处理速度及记忆功能损害相对明显[1，7]。LADIS研究[1]发现LA与认知下降明显独立相关，严重LA与全面性认知功能减退，特别是执行功能减退有关。尽管LA是认知功能损害的一个重要原因，但不是所有严重的LA出现痴呆，提示LA的严重程度并非认知功能损害单一因素。胼胝体是双侧大脑半球之间最大的连合纤维，是两侧大脑半球之间信息传递最重要的结构，那么认知功能损害是否与胼胝体改变有关呢？既往有研究发现胼胝体萎缩与WML患者认知功能减退有密切关系[3]。LADIS的3年随访研究发现年龄相关性脑白质改变（age-related white matter changes，ARWMC）可以导致胼胝体组织逐渐丢失而出现萎缩，当LA导致胼胝体网络连接性出现破坏或结构出现萎缩时，半球间的信息传递与整合功能便发生障碍，因而可以导致系列临床症状如认知与执行功能下降、运动障碍等[8-10]。因此胼胝体网络连接性异常或结构萎缩可以预测将来发生认知功能损害的可能性。

LA最重要的特点是与年龄密切相关，而且起病隐匿，提示LA可能与脑白质变性有关。由于LA患者通常有脑血管疾病的危险因素，如高血压、糖尿病及高血脂等，因此LA一直被视为一种脑小血管病。脑小血管病存在广泛的脑神经网络结构连接性破坏，不仅网络连接的密度降低，而且权重下降，导致网络信息传递的效率下降[11]。由于胼胝体的网络连接性改变要明显早于其形态学改变，因此研究胼胝体的网络连接性改变对早期监测LA患者的认知功能改变具有重要的临床价值。MRI可以提供WML的容积及DTI参数变化，是目前评脑小血管病及其进展最为有效的检查手段[12]。LA早期，胼胝体结构无明显变化，常规MRI检查也不能发现胼胝体的异常信号改变。DTI可以克服常规MRI成像的不足，通过测量FA及MD值可以反映脑组织神经纤维的多少、排列方向的一致性及纤维束完整性。病理证据提示FA和MD与脑白质的轴索和髓鞘数量相关，脑白质微观结构的退变伴随着FA下降和MD升高[13]，因此，FA下降或MD升高反映了脑白质完整性遭到破坏。

本研究通过DTI技术对胼胝体的网络连接性进行分析，发现LA患者胼胝体的膝部、体部及压部的FA值明显下降，MD值明显升高，证实胼胝体白质纤维的完整性遭到破坏，而且这种完整性异常有前重（膝部与体部）后轻（压部）的倾向。研究还发现胼胝体膝部、体部及压部FA下降与LA患者认知功能损害呈现明显正相关，与MD升高为负线性相关，说明胼胝体微观结构变化伴随着认知功能下降。导致这种改变的病因目前尚不明确，可能与半球深部白质低灌注有关，因为低灌注可以影响所有通过相应区域的纤维束，包括联络纤维、投射纤维及连合纤维，也可能与胼胝体本身退行性改变有关。微观结构退变是胼胝体结构萎缩的前驱变化，Otsuka等[14]研究提示胼胝体弥散异向性（diffusion anisotropy，DA）值下降与胼胝体萎缩密切相关，而且胼胝体的DA下降和体积缩小与认知功能损害独立相关。

胼胝体白质完整性破坏或网络连接性异常是LA的重要特征，胼胝体FA下降与认知功能损害密切相关。胼胝体网络连接性异常是否呈现顺序性改变还需要大样本研究进一步证实。

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