高糖对血管平滑肌细胞的影响

张甜甜，丁颖超，苏 宁，任建民

（1. 山东寿光市人民医院，山东 寿光 262700；2. 山东大学齐鲁医院，山东 泰安 271041）

高糖对血管平滑肌细胞的影响

张甜甜1，丁颖超1，苏 宁1，任建民2

（1. 山东寿光市人民医院，山东 寿光 262700；2. 山东大学齐鲁医院，山东 泰安 271041）

近年来，糖尿病（diabetes DM）已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病是一种以血糖升高为基本特征的代谢紊乱性疾病。糖尿病大血管病变指中等以上动脉的粥样硬化（atherosclerosis，AS）。动脉壁平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs）的增殖在动脉粥样硬化病变的发生过程中起到至关重要的影响，更是动脉粥样硬化斑块中重要的细胞成分。现就高糖对平滑肌细胞的作用及对动脉粥样硬化发生发展的影响做一概述。

高糖；血管平滑肌细胞；糖尿病

1 高糖与平滑肌细胞钙化

动脉钙化就是一种较为常见的病理状态，能够对心脑血管疾病的发生产生影响。血管平滑肌细胞能够维持血管的正常功能，如果细胞结构和功能发生异常，则会直接参与血管病变的发展，证实了胚胎发育的主要过程，VSMCs和成骨细胞均起源于多能间充质干细胞。在钙化环境中，VSMCs可转化为类似成骨样细胞，合成分泌骨相关蛋白，并使细胞外出现大量钙盐沉积[2]。研究发现，糖基化终产物（Advanced glycation end products，AGE）亦可促进VSMCs骨基质蛋白的表达，参与调节血管钙化的发生发展。

2 高糖对平滑肌细胞增殖的作用

动脉粥样硬化斑块形成与VSMCs增生、肥大密切相关，细胞周期调节细胞的增殖、分化和凋亡，对细胞的生长至关重要。研究显示[3]，22 mmol/L葡萄糖使G0/G1期的细胞数减少，进入S期的细胞数则明显增多。已有研究表明[4]，大鼠主动脉内皮剥脱后3d，损伤部位的VSMCs中MMP-2基因表达活性明显升高，损伤7天后，才出现VSMCs从中膜向内膜迁移及其在新生内膜中的增殖。说明高糖可能通过诱导MMP-2基因表达而行使其对基底膜的调节，从而促进VSMCs的增殖。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是与细胞增殖调节关系最为密切的细胞内信号传导蛋白激酶，MAPK信号转导途径的逐级激活可能是VSMCs增殖、肥大的重要机制[5]。

3 糖基化终产物对平滑肌细胞的影响

高血糖可以促使AGE的大量形成及积聚，因为这个形成的过程不可逆，所以此时，即便纠正高血糖，AGE本身的损害仍然存在，也就是代谢记忆现象，这属于糖尿病患者在血糖控制过程中较好的状态，这是血管病变持续发展的原因[6]。根据相关的研究证实，主动脉粥样硬化病灶中，可能还会检测出AGEs：血清AGEs水平与动脉粥样硬化相比存在密切联系。活体内给予外源性AGEs可以促使粥样硬化，动物模型中的AGEs化学降解并抑制其生成，由此减少病变的可能性[7]。

4 肌源化泡沫细胞的影响

VSMCs属于动脉粥样斑块中的重要成分之一，同时也是泡沫细胞的组成部分。糖尿病患者常伴有脂代谢紊乱，相关研究证实，氧化低密度脂蛋白并且用剂量依赖性方式诱导肥大细胞脱颗粒之后，推动ox-LDL诱导的平滑肌细胞源性泡沫细胞形成[10]。CD36是一个88 kDa的细胞膜糖蛋白，属于清道夫受体B家族CD36是ox-LDL的主要配体，与泡沫细胞形成和动脉粥样硬化发生密切相关。高糖诱导下VSMCs CD36在蛋白水平和mRNA水平表达均增加，长期高糖作用能促进VSMCs内脂质堆积，高糖短期干预也能诱导VSMCs CD36的表达和细胞内脂质含量的增加，其机制可能与CD36介导修饰脂蛋白摄入有关[11]。

ABC转运体中的A1与G1，都是膜转运体中的家族成员。ABCA1可以介导细胞内游离胆固醇及磷脂，并且经过细胞膜转运给贫脂apoA1，形成高密度脂蛋白[12]。经研究发现，血糖升高可以适当的抑制小鼠腹腔巨噬细胞表面的ABCG1的表达，从而让巨噬细胞内聚集的脂质，更好的减少流出，促使泡沫细胞的形成[13]。近些年，临床与动物实验结果表明，两者的功能水平与动脉粥样硬化的发生息息相关。ABCA1的基因发生变异，会导致Tangier病，并且能够引发患者外周组织巨噬细胞的胆固醇聚集，增加动脉粥样硬化的发生概率[14]。VSMCs有着较为丰富ABCA1和ABCG1的表达。高糖可以适当的抑制VSMCs的ABCG1的表达。高糖激活的氧化应激能够有效刺激细胞核转录因子NF-κB的激活，而且高糖本身也是NF-κB通路的诱导剂[15]。ABCG1是NF-κB的靶基因之一。高糖增加的氧化应激和活化的NF-κB转录因子可能参与了高糖对ABCG1表达的抑制。

综上所述，高血糖可通过多种途径影响平滑肌细胞，包括促进平滑肌增殖、钙化、肌源性泡沫细胞的形成以及形成糖基化终产物持续作用于细胞，诱导或加速了动脉粥样硬化的形成。因此严格控制血糖，对延缓动脉粥样硬化形成和发展，控制血压及血栓形成具有重要意义。

[1] Son BK,Akishita M. Mechanism of vascular calcification[J].Clin Calcium,2007,17(3):319-324.

[2] Trion A,van derLaarse A.Vascular smooth muscle cells and calcifiation in atherosclerosis[J].Am Heart J,2004,147(5):808-814.

[3] Bram-Dullaeus RC,Mann MJ,Dzan VJ.Cell cycle progress:new therapeutic target for vascular proliferat in disease[J]. Circulation,1998,98(1):82-89.

[4] 王智慧,梦晓萍,崔 艳,等.基质金属蛋白酶-2(MMP-2)对血管平滑肌增生迁移的影响[J].中国实验诊断学,2006,10:789-790

本文编辑：吴宏艳

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ISSN.2095-6681.2016.30.018.01