核因子NF-κB与肝纤维化的关系研究现状

王　欢　王志兵

核因子NF-κB与肝纤维化的关系研究现状

王欢王志兵

核因子-κB与肝纤维化的关系一直是肝病病理生理研究的重点，实验研究已证实NF-κB可通过调控细胞因子、粘附因子等多种抗炎因子的表达来影响肝纤维化的发展，NF-κB抑制剂也已在临床上得到应用。本文主要对NF-κB与肝纤维化的相关性及其在肝纤维化中的调控作用进行综述。

核因子-κB；肝纤维化；调控；活性；抑制剂

【Abstract】

All along，in the pathology and physiology field of liver disease，the relationship between NF-κB and hepatic fibrosis wasresearch focus. Experimental studies haved shown，NF-κB could regulateexpression of cytokines，adhesion factor and other anti-inflammatory factors，affect the development of liver fibrosis. NF-κB inhibitors haved been used clinically. The correlation and the regulation of NF-κB in liver fibrosis and liver fibrosis were reviewed.

【Key words】NF-kB，Liver fibrosis，Regulation，Activity，Inhibitors

核因子-κB（NF-κB）是一种广泛存在与体内细胞的核转录因子，可对多种细胞因子进行调控，随着分子生物学的发展，对NF-κB的认识进一步加深，研究发现其与肝纤维化的关系较为密切，这已成为NF-κB与炎性疾病关系研究的一种重要内容，备受关注，现将相关研究进展综述如下。

1　核因子-κB与肝纤维化

1.1核因子-κB功能

NF-κB是广泛存在于各类细胞中的核转录因子，最早在小鼠B淋巴细胞中发现，可与免疫球蛋白κ基因增强子B 位点特异结合，作为早期转录因子，无需新翻译出的蛋白调控即可被激活，第一时间对有害细胞的刺激做出反应，这是一种具有转录激活功能的蛋白质，由cRel、p65、RelB、p50和p52共5个亚单位组成的同源或异源二聚体，其中p50和p52为同源二聚体，主要作为一种抑制分子存在，NF-κB二聚体多是由p65和p50组成的异二聚体，其在细胞内的表达相对稳定，游离的NF-κB与细胞核内特异性κB序列结合，可诱导相关基因转录。目前在细胞浆内发现的IκB有IκBα、IκBβ等，与NF-κB结合，主要是以无活性的形式存在，不同的IκB对NF-κB/Rel二聚体起到的抑制作用不同，其与炎症的发生有关。研究证实，参与免疫反应的炎症反应多受NF-κB的调控，如TNF-α、IL-1β、IL-2等，在肝纤维化形成过程中，通过对肝细胞、HSC等细胞的调节，可影响肝纤维化的发展［1-2］。

1.2肝纤维化相关因素

肝纤维化是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程，任何肝脏损伤在修复过程中伴有肝纤维化，若损伤因子长期存在，这一病理过程将会发展为肝硬化，成为一种独立的疾病。通常情况下，肝脏组织受到损伤后，自身可出现相应的修复反应，具体体现为炎症细胞浸润清除损伤因子和肌成纤维细胞增生而促使组织重构再生，从肝纤维化发生发展过程来看，多种损伤因子持续作用于肝组织，导致内毒素等炎性介质增多，KC、ROS等受到刺激得到大量分泌，进而激活HSC。研究表明，活化的HSC可通过自分泌途径分泌细胞因子，因其是ECM的主要来源细胞，而ECM又是导致肝纤维化的主要细胞，故通过抑制HSC即可对肝纤维化进行有效调控，在肝实质中，肝细胞所占比重较大，大约在80%左右，肝细胞分泌的ECM尤为重要［3-5］。

2　核因子-κB在肝纤维化中的调控作用

2.1对肝炎症损伤纤维化的调控

肝纤维化是一种病理生理现象，是肝组织受损后自身修复不良所致，与病毒等损伤因子激活炎症反应有关，NF-κB在炎症反应发生时可对多种细胞因子的转录进行调控，可见肝炎症损伤纤维化会受到NF-κB的影响，明确二者之间的关系，可为肝纤维化的防治提供病理证据支持。动物实验中证实，通过建立乙醇损伤肝动物模型，对肝组织NF-κB活性进行检验，发现呈现明显增强表现，提示在肝损伤时，被激活的活性氧通过炎症反应放大会影响到纤维化因子的表达，并促成肝纤维化，而在应用NF-κB抑制剂后，肝内NF-κB明显减少，肝纤维化相关因子也会下降，如MIP-2、TNF-α等［6-7］。KC在肝纤维化时会释放大量炎性介质，LPS可对其产生诱导作用，其中NF-κB活性会随着LPS的量效和时效增强，NF-κB活性增高后，ALT和AST与之成正相关，其活性水平也会增高，KC分泌的IL-6等炎性介质也会增多，可导致持续的炎症反应，加重肝损伤程度，可见在肝炎症损伤过程中，NF-κB不恰当激活起到了关键性作用。

2.2对肝组织细胞凋亡的调控

细胞凋亡是为维持内环境稳定、更好地适应生存环境，由基因控制的细胞主动争取的一种死亡过程，属于生理过程而非病理过程，肝细胞凋亡可解释为自身程控性细胞死亡，形态上表现为核固缩、胞膜发泡等，其在肝细胞损伤过程中发挥重要作用。对于肝脏疾病患者而言，肝细胞损伤的结果会导致细胞凋亡，通过修复受损肝细胞、抑制细胞凋亡，可为临床防治肝损伤提供新的途径。细胞凋亡涉及到基因激活、表达、调控等多种情况，在大鼠实验中，抑制肝细胞中NF-κB活性后，TNF-α、LPS等可促使肝细胞凋亡，NF-κB可被多种因子激活，当其活性提升，肝细胞再生增多，延缓肝损伤，反之，肝细胞再生减少，加重肝损伤［8］。大量实验证实，NF-κB与肝组织细胞凋亡存在着密切的关联，但是NF-κB在肝组织细胞凋亡中的具体影响机制还不十分明确，NF-κB活性增强，p65及p50同源二聚体增多，凋亡基因下调，提示其对肝组织细胞凋亡可起到抑制作用；ApoZL/TRAIL 受DEN-2诱导后，受体表达增大，该基因启动子与NF-κB结合位点有重叠，提示其对细胞凋亡也可能起到促进作用，因争议较大，还有待进一步研究。

2.3对肝星状细胞凋亡的调控

肝星状细胞（HSC）是ECM的主要来源，在正常情况下，HSC处于静止状态，被激活后可转化为MFC，即从由静止型转变为激活型，通过增生和分泌细胞外基质参与到肝纤维化中，各种致纤维化因素均将其作为最终靶细胞。肝纤维化时，KC、炎症细胞等致纤维化因素所分泌的各种细胞因子会不断激活HSC，其对肝纤维化的形成起到终端作用。小鼠实验中，经CAPE处理活化的小鼠，HSC凋亡明显增多，CAPE为NF-κB抑制剂，可见NF-κB可起到抗HSC凋亡的作用，病理分析认为，NF-κB可通过调控CIAP-1等基因表达来对HSC凋亡进行调控，炎症反应强弱影响到肝纤维化程度，此时HSC的NF-κB活性增高也存在差异，其对HSC凋亡程度的抑制也不同［9-11］。

3　小结

综上所述，NF-κB与肝纤维化关联密切，NF-κB促进炎症反应、调控肝细胞凋亡、激活HSC均是肝纤维化时的重要转录因子，随着对NF-κB认识的不断加深，通过抑制NF-κB结合活性达到控制肝纤维化治疗效果的NF-κB活性抑制剂得以研发和推广，为肝脏疾病的防治提供了新的治疗途径，在现有研究基础上开展小分子物质治疗和基因治疗成为该领域研究的一大方向，这对抗纤维化治疗将会产生极为深远的影响［12-15］。

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The Research Status of the Relationship Between NF-κB and Liver Fibrosis

WANG HuanWANG ZhibingDepartment of Thoracic Surgery，Children's Hospital in Harbin City，Harbin Heilongjiang 150010，China

R817.1

A

1674-9316（2016）14-0170-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.14.115

哈尔滨市儿童医院胸外科，黑龙江 哈尔滨 150010

课题：肺炎旁胸腔积液中NF-κB的表达同胸膜纤维化相关性研究及其诊疗意义，编号（2014-030）

王志兵，E-mail：1608451865@qq.com