造血干细胞移植术后出血性膀胱炎的诊治*

郭道远综述，刘 林审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

造血干细胞移植术后出血性膀胱炎的诊治*

郭道远综述，刘 林△审校
（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

膀胱； 膀胱炎/并发症； 出血/病因学； 造血干细胞移植； 综述

出血性膀胱炎（HC）是造血干细胞移植（HSCT）术后常见和潜在威胁人类生命的并发症，文献报道的发病率达7%～49%，平均发病率在16.6%左右，发生中位时间一般为移植后22 d。临床表现轻重不一，从无痛性肉眼血尿，到严重者会出现尿路梗阻、肾衰竭，增加患者的痛苦及经济负担，延长其住院时间［1-2］。目前对HC的病因探讨及治疗已有较大进展，现就此作一综述。

1 致病因素

1.1 预处理因素 HSCT前需要进行预处理，其中化疗药物，如环磷酰胺及其代谢物丙烯醛等对尿道有损伤作用，是HSCT术后早发型出血性膀胱的常见病因［3］。

环磷酰胺是氮芥类烷化抗肿瘤药物，其肝脏代谢产物丙烯醛主要从肾脏排泄，与膀胱黏膜通过双键形成共价结合，直接引起膀胱黏膜损伤，形成溃疡，基底膜及其周围血管受到损伤，表现为尿频、尿急、血尿等尿路刺激症状［4］。

预处理中全身照射放疗也可造成膀胱黏膜的急性损伤，引起膀胱黏膜局部缺血、溃疡、出血，产生非特异性膀胱炎。此外，放疗也可形成超氧自由基损伤膀胱上皮，使膀胱神经和肌肉暴露于尿液毒性成分中，进而受到损伤出现功能障碍，导致膀胱容量逐渐下降［5］。

1.2 病毒因素 HSCT患者经过大剂量放/化疗预处理，免疫功能明显低下，易发生病毒感染或体内潜伏的病毒激活，病毒可通过血行感染、尿道逆行感染，或由胃肠道局部淋巴播散等途径入侵膀胱黏膜。移植后HC的发生与多种病毒激活有关，其病毒检出率明显高于未发生HC的患者，特别是迟发型HC与病毒感染关系较为密切。

1.2.1 乳头状多瘤病毒 常见病毒为BK病毒（BKV）、JC病毒（JCV），此类病毒常于幼年时期感染，易潜伏于肾脏、尿道，在机体处于免疫抑制状态时可被激活，分泌到患者尿液中，引起泌尿系统的损伤。

BKV感染引起的HC常于移植后24～50 d出现，持续时间1～7周，其大多无显性临床症状，但也可引起下腹部疼痛，尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激征及血尿等［6-7］。Wong等［8］研究发现，迟发型HC患者尿BKV滴度明显升高，在HSCT过程中，未发生迟发型HC患者尿BKV最高滴度为1×104～1×105copy/mL，而发生迟发型HC患者尿BKV滴度则可达到1×108～1×1010copy/mL。尿BKV滴度超过1×107copy/mL时，发生迟发型HC危险性显著增加。此外，Erard等［9］研究发现，HSCT患者血清BKV滴度超过1×104copy/mL时，其发生迟发型HC的危险性显著提高。以上均说明迟发型HC的发生可能与HSCT后BKV的激活密切相关。

1.2.2 腺病毒（ADV） ADV可引起呼吸道、肠道、膀胱上皮、眼结膜、中枢神经系统等多系统感染，Akiyama等［10］研究显示，在HSCT后ADV所引起的HC发病率为3%～29%，ADV11型为最常检测出的ADV类型。在确定ADV感染后重复PCR定量检测外周血ADV，若病毒滴度增加则提示疾病进展，预示存在致命风险。

1.2.3 巨细胞病毒（CMV） CMV在HSCT后发生HC的患者血液、尿液中也可检测出，考虑因其激活BKV并促进其扩增，加重其他病毒的感染而致HC的发生［11］。一项前瞻性研究，通过单因素及多因素分析表明，CMV血症是迟发型HC发展中的独立危险因素［2］。目前，在HC发展中检出的相关病毒种类逐渐增多，其具体致病机制尚不明确。但早期检测病毒有助于预见HC的发生，指导抗病毒治疗［12］。

1.3 移植物抗宿主疾病（GVHD） Seber等［13］对1 908例骨髓移植患者的回顾性分析表明，迟发型HC的发生和GVHD密切相关，Ⅱ～Ⅳ度GVHD是迟发型HC的独立危险因素。Socié等［14］报道了1例合并慢性GVHD的迟发型HC患者，接受抗GVHD治疗后HC得到缓解。可能原因：（1）膀胱是GVHD的一个重要靶器官，GVHD可破坏受者膀胱尿路上皮细胞，因病毒感染而受损的膀胱黏膜上皮细胞更易遭到供者淋巴细胞的攻击。因此，GVHD可以直接导致HC。（2）应用免疫抑制剂治疗GVHD时使免疫重建延缓，从而引起多瘤病毒、ADV、CMV等感染或激活，使HC发生率明显升高［15］。

2 诊断、分度与分期

诊断：（1）不同程度的肉眼血尿；（2）伴尿频、尿急、尿痛排尿不畅等症状；（3）尿细菌及真菌培养均为阴性；（4）排除细菌性膀胱炎、血管内溶血及败血症等疾病。根据血尿严重程度分为4度：Ⅰ度为镜下血尿，Ⅱ度为肉眼血尿，Ⅲ度为肉眼血尿伴血块，Ⅳ度为肉眼血尿伴血块和尿道梗阻。Ⅰ～Ⅱ度为轻度，Ⅲ～Ⅳ度为重度。根据发生时间分为早发型（预处理结束24～72 h内发生）和迟发型（预处理结束72 h后发生）［16］。

3 治 疗

3.1 预防治疗 HSCT术后HC的最佳治疗是预防，特别对于早发型HC，如环磷酰胺所致的HC，可进行碱化、水化及适当利尿处理，以减少药物在膀胱内残留。

如常用的膀胱黏膜保护剂——美司钠，其主要成分为α-巯基乙基磺酸钠盐，进入体内后主要浓集于肾脏，经肾小管上皮转变为巯乙磺酸钠，能与丙烯醛结合，形成非毒性产物从尿液中排出，从而降低HC的发生［17］。有学者研究了78例HSCT患者，相对于间断静脉滴注美司钠，通过持续静脉泵入美司钠，以保证患者体内有足够浓度的美司钠，可明显降低HC的发病率，达到较好的预防效果［18］。

3.2 局部治疗

3.2.1 膀胱冲洗 当出现Ⅲ～Ⅳ度HC时，可通过留置导尿管或耻骨上膀胱切开及时清除血块，并利用生理盐水行膀胱冲洗，需注意防止膀胱过度充盈破裂。血块清除后予以持续静脉水化预防新的血块形成，必要时需在膀胱镜检查下将血块清除。

3.2.2 膀胱内用药 甲基前列腺素和肾上腺素等膀胱收敛剂有收缩血管、减少渗出等作用，常用于膀胱内冲洗。重组人表皮生长因子及重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子有刺激细胞生长、促进黏膜修复等作用，膀胱内灌注后可达到较好的防治效果。

3.3 抗病毒治疗 自从采用碱化、水化及美司钠等预防措施后，早发型HC的发病率已得到明显控制，大部分迟发型HC与病毒感染有关，早期使用抗病毒药是必要的。

3.3.1 西多福韦 西多福韦是一种胞嘧啶核苷酸类似物，可有效对抗多种DNA病毒，对多瘤病毒效果明显，也可用于膀胱内灌注，治疗效果相同，且不良反应较少。其主要不良反应为肾功能损伤，当出现肾功能损伤时，可减量并口服丙磺舒治疗［9］。

3.3.2 利巴韦林 利巴韦林是广谱抗病毒药物，对由ADV感染引起的HC治疗效果较好。有报道HSCT术后ADV感染相关的HC患者，静脉用利巴韦林数天后症状得到改善，且检测腺病毒均为阴性。其主要不良反应为骨髓抑制。

3.3.3 更昔洛韦 更昔洛韦可降低CMV复制，对CMV感染相关的HC有较好的治疗效果，膦甲酸钠的疗效也与更昔洛韦相当，需注意其很强的骨髓抑制作用。

3.4 高压氧治疗 对于许多由缺氧引起组织损伤的疾病，高压氧可作为其主要或辅助治疗。而对于HC，高压氧可刺激成纤维细胞增殖、血管生成和创面愈合，改善膀胱功能，对严重的迟发型HC治疗有效。Savva-Bordalo等［19］回顾性研究16例HSCT术后出现合并肉眼血尿和BKV感染的患者，经高压氧治疗后，15例患者血尿消失、尿BKV-DNA滴度下降，获得很好疗效。

3.5 外科治疗 在部分HSCT术后出现HC的患者中，经以上措施仍控制欠佳的重症HC，尤其是致死性HC，则需考虑外科手术治疗，包括经皮穿刺肾造瘘术、回肠膀胱成形术、膀胱上尿道改流术及全膀胱切除术等。因外科手术有严格的适应证，且存在机体创伤大、术后恢复慢等缺点，对HSCT术后的患者耐受性差、生存质量较差。相比之下，最新研究针对HC的介入手术——选择性膀胱动脉栓塞术具有局部麻醉、创伤小及止血可靠等优点。禹文君等［20］研究报道，成功应用膀胱动脉栓塞术治疗6例难治性HC，对于出血严重、常规治疗无效的难治性HC可考虑外科干预治疗。

3.6 免疫治疗 因鉴于GVHD可能在HC的发病过程中有重要作用，当抗病毒或水化、碱化等疗效不佳时，可考虑糖皮质激素治疗。北京大学人民医院的经验是对抗病毒治疗2周以上或病毒检测阴性后，迟发型HC症状仍改善不佳的患者，可给予1 mg/（kg·d）泼尼松或等量地塞米松、甲泼尼龙，7～10 d后评估疗效，控制病情后即减量［21］。

4 小 结

HSCT术后HC发病率高，影响移植患者的生存质量甚至移植预后。对于HC，尤其是对于迟发型HC的病因和治疗的研究仍在不断开展，治疗方法虽多，但尚未成熟，对其相关病因及相互关系仍需深入探讨。目前，在临床工作中，应早诊断、早防治，以降低HC的发病率，提高移植后患者的生存质量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.023

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2016-03-28）