乌司他丁对心肺复苏后患者的脑保护作用研究进展

詹 圆综述，周小妹审校（合肥市第二人民医院重症医学科，安徽230011）

乌司他丁对心肺复苏后患者的脑保护作用研究进展

詹 圆综述，周小妹审校
（合肥市第二人民医院重症医学科，安徽230011）

糖蛋白类； 心肺复苏术； 脑； 缺氧诱导因子-1； 乌司他丁； 综述

乌司他丁为精制糖蛋白，提取自人的尿液，由143个氨基酸构成，其相对分子质量约为67 000 da，包括2个活性功能区，作为代表性的 Kuniz型蛋白酶抑制剂，其2个活性功能区的抑酶谱都非常广泛，而且并不完全重叠。乌司他丁不仅能够显著抑制多种水解酶如胰蛋白酶等，对于细胞膜及溶酶体也具有稳定作用。近几年，人们开始对其展开深入的研究，发现其作用还表现在以下几个方面：对炎症介质释放的抑制，促进氧自由基生成的减少，促进组织灌注及微循环的改善及调节机体免疫等，进而能够明显减轻人体器官组织受损，保护人体各个组织器官，如脑、心、肾、肝、肺等［1-2］。目前在很多临床疾病的治疗中开始运用乌司他丁，其中常见的应用范围有多器官功能障碍综合征、弥散性血管内凝血、全身炎症反应综合征、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征、重症急性胰腺炎、多发伤、脓毒症、休克、体外循环、烧伤、器官移植等，疗效确切。

1 乌司他丁脑保护的主要作用机制

乌司他丁脑保护的主要作用机制：（1）减轻脑组织缺血再灌注时炎症细胞浸润、炎症介质的释放和过量表达，清除自由基，减少脑血管内皮细胞与白细胞黏附、聚集、减轻内皮细胞损伤，减轻神经炎性反应引起的神经元受损；（2）减少中枢神经系统主要神经递质如兴奋性氨基酸的释放，神经因神经元死亡而造成的损伤也可减轻；（3）乌司他丁具有膜稳定作用，细胞因为缺血再灌注导致的结构破坏减轻，从而减轻脑缺血后线粒体的损伤，维持能量代谢平衡，对脑组织起到保护作用［3］。相关研究还表明，乌司他丁具有使血管通透性降低、促进血液循环改善，促使脑血栓较少形成于脑血管内，脑组织的损伤也得以减轻［4］。且乌司他丁可在基因水平对脑组织起保护作用［5］。

2 心搏骤停

心搏骤停是临床上最常见的急危重症之一。近几年来随着人们对心搏骤停认识的加深和复苏手段的提高，心肺复苏的成功率越来越高，但患者的病死率和致残率仍居高不下［6］，这与复苏后所发生的心搏骤停综合征极为相关。心搏骤停综合征的本质是心脏泵血功能突然中断从而导致全身各个脏器缺血，经过心肺复苏后，自主循环恢复继而出现全身再灌注损伤，从而导致广泛的脏器功能受损。其中最主要的因素是缺血-再灌注和炎性反应［7］。

3 乌司他丁在心肺复苏后缺血再灌注过程中促进缺氧诱导因子-1（HIF-1）的表达

脑组织是体内最容易发生缺血、缺氧损害的组织，脑缺血缺氧引起氧代谢异常，缺血-再灌注过程伴炎症细胞、黏附因子的表达、自由基产生过多、线粒体结构发生异常等，导致脑细胞出现能量缺失，会产生能量代谢障碍和脑微循环障碍。而在心搏骤停心肺复苏过程中，神经细胞损伤级联反应因能量衰竭及缺血、缺氧而始发，脑细胞最终会因此而凋亡，进一步引发神经系统相关并发症和后遗症。如果通过改善缺血缺氧的耐受性，尽可能维持脑的有氧代谢，由此产生的脑损伤便可得到有效的控制。

3.1 HIF-1可减轻脑损伤 HIF-1是哺乳动物体内维持氧稳态的重要转录因子，在缺血、缺氧时可诱导脑组织产生HIF-1。近年来研究表明，HIF-1与脑缺血、缺氧密切相关，其中对缺氧能表达一定的调控能力［8］。有实验证实，脑组织在正常氧分压时HIF-1表达很少，而在缺氧状态下表达明显增多，是低氧应答状态中重要的转录因子，具有相当广泛的靶基因谱，其中包括与缺氧适应、炎症发展等相关的近100种靶基因［9］，是机体缺氧调节和炎性反应的“开关”［10-11］，在脑缺血、缺氧性损伤的病理生理变化过程中起到极为重要的作用［12］。

有研究表明，脑组织缺氧、缺血均可诱导HIF-l的表达增加，脑血流动力得以改善，增加缺血脑组织血流灌注，进而作用于脑缺血的再灌注损伤［13］；另有研究表明，HIF-1表达量与损伤程度呈负相关［14］，进而推测HIF-1可能对神经元有保护作用，有研究使用新生猪建立了深低温停循环模型，对其进行缺氧预处理并给予缺氧模拟药物去铁胺等，结果发现，在仔猪脑组织中出现了HIF-1表达的上调，因深低温停循环而导致的脑组织损伤得以减轻［15］。还有相关研究指出，丙酮酸脱氢酶因为HIF-1的作用会出现失活，无法实现向乙酰辅酶A的转换，使得三羧酸循环被阻断，直接增加了腺苷三磷酸的水平，低氧下活性氧产生也随之减少，脑缺血后能量供应得以改善，脑损伤程度因此减轻［16］。

3.2 乌司他丁能促进HIF-1的表达 有研究表明，乌司他丁能促进HIF-1的表达，从而保护脑神经元和脑血管功能，稳定细胞膜，运动神经传导速率因缺血而受到的影响也能够减少，延迟性的神经元凋亡得以抑制。从而减轻缺血-再灌注对脑细胞损伤和凋亡的损伤，改善脑功能［17］。

4 乌司他丁在心肺复苏后炎性反应中降低S100B蛋白水平升高的幅度

心肺复苏后脑组织再灌注损伤的过程中，脑水肿是一个重要环节，产生血管内皮素引起脑血管痉挛，颅内压随之升高，血流量也因此减少，脑组织出现缺血缺氧现象，破坏了血脑脊液屏障。单核巨噬细胞、中性粒细胞及T淋巴细胞向损伤部位侵入，并开始炎症介质的释放过程，该过程一方面作为保护性机制诱导神经修复和重建；同时另一方面炎性细胞因子作为损伤因素，进一步加重脑水肿和神经细胞的损害，并引起一系列的级联反应加重神经系统的破坏［18］。其中可能参与的机制：（1）中性粒细胞浸润使得微血管阻塞，引发更为严重的缺血；（2）炎症细胞激活及神经元受损导致大量调节因子的产生，进一步造成严重后果；（3）中性粒细胞浸润及小胶质细胞激活导致神经毒素的产生等。

4.1 S100B蛋白可加重脑损伤 S100B蛋白属于S100蛋白超家族中的一员，是一种星形细胞钙结合蛋白，产生于星形胶质细胞，随着对神经元及胶质细胞产生作用而产生，对神经元的分化、生长、凋亡具有重要的调节作用［19］。约96%存在于脑内，故而被视作脑内特异性蛋白，一般无法从血脑脊液屏障通过，所以血清的S100B蛋白维持极低浓度，检测困难。一旦中枢神经系统损伤产生，炎症细胞因子使脑细胞膜对Na+、Ca2+及大分子物质通透性增加，产生脑细胞水肿和神经细胞损伤，使S100B蛋白从星形胶质细胞和神经元胞浆中漏出，通过受损的血脑屏障释放入血，S100B蛋白在血浆中的表达因此升高，这在脑损伤检测中被认定为一项重要的神经生化标记物，其活性与脑实质损伤呈正相关［20］。S100B含量可用于中枢神经系统损伤的诊断和预后判断，即S100B蛋白含量越高，颅脑损伤程度越重［21］。

S100B蛋白具有炎性作用，其维持较高浓度时会对神经胶质细胞产生刺激并将其激活，促炎性细胞因子受其诱导开始合成［22］。心搏骤停导致脑组织缺血、缺氧，血脑脊液屏障严重破坏，此时存在于星形胶质细胞中的S100B被释放入血，通过血脑脊液屏障分布至周围血管中，导致血浆S100B浓度增高，S100B半衰期只有30 min左右，峰值大概在损伤后12 h出现。持续增高意味着脑损伤持续时间长、损伤程度重，因此，S100B蛋白也被称为中枢系统的C反应蛋白［23］。同时S100B含量增高能促使其他炎性细胞因子释放，进而加重脑损伤［24-25］。

4.2 乌司他丁能降低S100B蛋白水平升高的幅度 乌司他丁能降低S100B蛋白水平升高的幅度，其对于脑组织损伤的减轻作用机制可能为对释放炎症介质产生抑制作用，中性粒细胞较少聚集至受损的脑组织，脑血管内的内皮细胞较少受到弹性蛋白酶的破坏，使得脑血管通透性降低，脑组织减少发生炎性反应，心肺复苏后细胞侵入被抑制，炎症细胞减少释放炎性细胞因子，神经损伤也因此较少发生［26］。

综上所述，乌司他丁通过促进HIF-1的表达，并降低S100B蛋白水平升高的幅度，在心肺复苏后患者的缺血再灌注和在炎性反应过程中对因颅脑损伤而造成的炎症介质释放进行抑制，促使颅脑组织水肿、充血情况减轻，神经元损伤减少，进而实现对颅脑组织的保护作用，改善患者的预后。

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2016-02-18

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