免疫球蛋白G及其临床应用研究进展



·综述·

免疫球蛋白G及其临床应用研究进展

魏刚 综述，胡志东 审校

(天津医科大学总医院医学检验科，天津 300052)

关键词:免疫球蛋白G；临床应用；研究进展

免疫球蛋白G(IgG)是人血清中百分含量最高的蛋白质，约占血浆蛋白的10%～20%，并且是人类5种免疫球蛋白：免疫球蛋白M(IgM)、IgG、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白D(IgD)和免疫球蛋白E(IgE)中最主要的类型。这些密切相关的糖蛋白，由82%～96%蛋白质和4%～18%碳水化合物组成，其重链结构不同具有不同的功能效应。IgG可以进一步分为4种高度保守的亚型，根据水平由高到低依次为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4[1]，虽然它们在氨基酸水平上超过90%是相同的，但IgG各亚型的结构和功能有一定的差异。IgG各亚型的恒定区不同，特别是铰链区和CH2结构域，这些区域都参与IgG和IgG-Fc受体(FcγR)与补体C1q的结合。本文就IgG的基本结构及特点，分类及反应特点，各亚型的临床应用等方面做一综述，以为临床医学提供新的思路。

1IgG的基本结构及特点

1.1IgG的基本结构IgG分子由4条多肽链组成，两条相同的50×103γ重(H)链和两条相同的25×103κ或λ轻(L)链，通过多肽链间的二硫键连接在一起。每条重链由1个N-末端可变区(VH)和3个恒定区(CH1、CH2、CH3)，以及CH1和CH2之间的一个额外的铰链区组成。同样，轻链由一个N-末端可变区(VL)和恒定区(CL)组成。轻链结合VH和CH1区形成Fab臂，V区相互作用形成抗原结合区。两条重链和轻链-异源二聚体(HL)通过在CH3结构域之间铰链区的二硫键和非共价键相互作用结合形成一个单一抗体分子(H2L2)。由铰链下区域和CH2/CH3域形成的抗体部分称为结晶片段(Fc)。

1.2IgG亚型的结构特点人类4种IgG亚型的整体结构非常类似，但每个亚型间影响它们的结合辅助分子和受体的重要差异影响其功能。4种亚型有超过90%的同源性氨基酸序列，差异并不是随机分布的。在铰链区和N-末端的CH2结构域发现多种差异，而其他区域氨基酸的差异很少。这是已知CH1结构域结构变化的功能性后果。另一方面，在CH2/CH3结构域上的差异，形成了Fc尾。Fc部分的CH2结构域铰链区最近端的残基负责抗体的功能效应，包含一个很大程度上重叠的针对补体C1q的结合位点和先天免疫系统效应细胞的FcγR。位于两个CH2/CH3之间的接口在297位上高度保守的N-连接糖基化位点形成IgG分子的Fc，负责微妙但重要的Fc四级结构的变化。这些聚糖还直接参与了与FcγR的结合，而且还可以通过高度特异修饰297位聚糖，调节其相互作用，可能是在人类特异免疫反应中调节这种变化[2]。虽然这种糖基化位点被视为IgG唯一的糖基化位点，约所有抗体10%～15%的V区也被糖化。这些位点最常通过VDJ重组或体细胞突变出现，有报道这种糖基化可影响抗原结合特性[3-4]，使其与调节凝集素结合。反过来，也可以调节刺激B淋巴细胞活化所需的阈值，被描述为在滤泡性淋巴瘤中某些类型的正选择信号。CH3-CH2域之间的接口还包含新生儿Fc受体(FcRn)的结合位点，负责延长IgG半衰期，通过胎盘和IgG在黏膜表面运输。在这一区域存在较小变化，对与FcRn结合的影响很小。

2IgG的分类及反应特点

2.1IgG的种类IgG可以进一步分为4个亚型，根据体内水平由高到低依次为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，虽然他们在氨基酸水平上超过90%是相同的，但其结构和功能有一定的差异。此外，IgG抗体对不同抗原的反应导致明显地倾向一种亚型反应(选择性亚型)。选择性亚型缺陷对个体一般是无损伤的，但有时也会导致对某些特定类型的病原体易感性的增强。这是由于在14号染色体Ig基因缺失引起的异型或亚型缺陷所致，这种情况较为罕见[5]。通常，有一个或更多的IgG亚型水平低于健康人的正常范围，并且有时会导致对荚膜内细菌感染的反应受损。总之，在Ig位点获得的变异可能对进化过程中抗体介导的免疫反应的优化和微调的有利变化具有选择性。

2.2IgG抗体反应抗原进入人体的途径及其化学成分使免疫反应转换为类型转换的优先模式。除了抗原本身直接激活B淋巴细胞，一些第2信号也会影响B淋巴细胞的分化，包括识别模式的识别受体如Toll样受体，以及淋巴细胞和抗原呈递细胞产生的细胞因子的识别[6]。例如，蛋白质抗原通常使B淋巴细胞通过其表达的MHCⅡ类分子接受T淋巴细胞的协助。对于这些抗原，类型转换往往倾向于IgG1或IgG3，但也可以是IgG4和IgE。另一方面，在缺乏T淋巴细胞协助的情况下，多糖抗原可诱导类型转换为特定的IgG2。在原发性或继发性免疫反应中经过类型转换的B淋巴细胞也可以经过后续的类型转换[7]，但是这受其余重链基因而不是前类型转换基因组的可用性限制。Cγ4盒的相对末端位置可能是IgG4的反应倾向于在重复抗原暴露后发生的原因之一[8]。

3IgG亚型的临床应用

人IgG抗体由4个亚型即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成。IgG亚型之间的差异可反映在不同的生物学重要功能上，例如抗原识别、补体激活及细胞表面受体结合。很多研究表明，血清IgG亚型的浓度与参考区间的偏差和不同的疾病状态有关。

3.1IgG1可溶性蛋白抗原和膜蛋白主要诱导IgG1抗体反应，但都伴随着较低水平的其他亚型，大多是IgG3与IgG4[9]。因为IgG1通常是最丰富的亚型，IgG1缺乏见于各种原发性和继发性抗体缺陷，可以降低总IgG水平。IgG1缺乏，有时联合其他IgG亚型缺乏，与复发性感染有关。IgG1浓度降低可能是由于综合免疫缺陷而不是某特异亚型缺陷造成，如肾病综合征患者血清中IgG1浓度较低。

3.2IgG2对细菌荚膜多糖抗原的免疫球蛋白抗体反应几乎完全限于IgG2[10]，IgG2缺乏可能导致IgG抗糖类抗体的缺失，虽然这些反应也可以由提高其他IgG亚型的水平来补偿，特别是通过升高的IgG1和IgG3水平。IgG2缺乏与对某些细菌感染的易感性增加相关，表明IgG2有防御这些病原体的作用。低浓度IgG2经常与IgG4和(或)IgA1和IgA2的缺乏相关[11]。选择性IgG2缺陷表现为病毒和细菌感染发生率增加，预示着免疫应答的功能缺陷。上呼吸道和支气管肺部感染患者血清IgG2浓度较低。此外，肾病综合征患者血清IgG1和IgG2浓度较低，轻微肾炎患者尤为明显。对静脉注射免疫球蛋白后抗糖类反应性的广泛分析表明，虽然IgG2代表和多聚糖的大部分反应，但并非总是如此[12]。在自然感染针对抗b型流感嗜血杆菌多糖IgG1抗体也有报道。在健康个体的正常免疫反应中，也可以观察到在第2代肺炎球菌疫苗中也发现某些针对蛋白质结合多糖的IgG1和IgG3的反应。

3.3IgG3IgG3抗体对效应功能的诱导是非常有效的。作为一个强有力的促炎性抗体，其半衰期短限制了过度的炎性反应的发展。然而，发现一些个体有G3m异型“S”或“15”标志，也有半衰期延长的IgG3可能挑战这一假设[13]。但是这些个体IgG3水平并没有增加，这可能是由于γ3启动子的多态性影响了IgG3到G3m异型类型转换的频率，也解释了G3m纯合型个体低浓度的IgG3。一般病毒感染导致IgG1和IgG3亚型抗体增多，IgG3抗体首先出现在感染过程，但以IgG3为主的反应罕见。反铰链抗体结合了Fab2片段的铰链区，其不是完整的IgG抗体[14]。同时，P和PK血型抗原的抗体在很大程度受限于IgG3。对其他红细胞抗原(如RhD抗原)和血小板抗原(如人血小板抗原la)，输血和妊娠反应，通常以IgG1、IgG3或两者共同为主。IgG3水平下降，经常与其他IgG亚型缺陷相关。IgG亚型浓度的多克隆增殖可发生于慢性抗原刺激，但只起次要的诊断作用。单克隆IgG增殖是由1种IgG亚型的生成增加所致。IgG亚型的测定可用于患者感染易感性增加的诊断说明。测定出IgG亚型缺陷是免疫防御机能障碍和需要额外诊断调查的指征。

3.4IgG4过敏原是IgG1和IgG4很好的诱导剂，除了IgE，IgG4抗体往往在非传染性位点反复或长期暴露于抗原后形成，并可能成为占主导地位的亚型。例如长期养蜂的人和进行免疫治疗的过敏性个体，其症状缓解可能与IgG4的诱导相关。转换到IgG4可能受白细胞介素-10(IL-10)的调控[15]。IgG4是对治疗性蛋白免疫反应的主要抗体亚型，如因子Ⅷ和Ⅸ及一些重组抗体如阿达木单抗[16]。此外，蠕虫或丝虫寄生虫感染可能导致IgG4抗体的形成，高IgG4滴度可能与无症状感染有关。孤立的IgG4缺乏罕见，其可能的后果尚不确定。此外，IgG4相关疾病(IgG4-RD)以血清IgG4浓度升高及组织浸润IgG4阳性浆细胞为特点，可能会影响多个器官[17]。IgG4-RD的疾病谱很宽，包括自身免疫性胰腺炎(AIP)、Mikulicz′s病、垂体炎、Riedel甲状腺炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结肿大、腹膜后纤维化、炎性主动脉瘤及炎性假瘤[18]。70%～80%的AIP患者及10%的胰腺癌患者可观察到血清IgG4水平升高(>1.4 g/L)。然而，5%的健康人群中也存在IgG4水平升高，这使得需要联合其他指标诊断AIP。

4小结

总之，IgG是人免疫球蛋白的主要种类，4个亚型功能各异，又互有关联。IgG亚型缺陷与疾病的关系日益受到临床重视。这类疾病多发于幼儿和少年，如小儿肺炎、多种呼吸道疾病、中耳炎、鼻窦炎等，成人常见的有肺炎、气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、支气管扩张和哮喘等疾病。检测血清IgG亚型的临床意义在于筛查IgG亚型缺陷病，辅助过敏性疾病的诊断，了解自身免疫性疾病的发病机制。积极利用IgG亚型的检测，发挥其在疾病诊断和治疗中的价值。另外，其与很多疾病的关系尚不清楚，需要更多的研究来明确其在疾病发生、发展及治疗中的作用。

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(收稿日期：2015-11-15)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.024

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)05-0637-03

作者简介：魏刚，男，主管检验技师，主要从事临床免疫学与检验研究。