二氢嘧啶脱氢酶与氟尿嘧啶类药物不良反应及疗效相关性

韦青　王晰程　综述　沈琳　审校

北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化道肿瘤多学科协作组/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

二氢嘧啶脱氢酶与氟尿嘧啶类药物不良反应及疗效相关性

韦青王晰程综述沈琳#审校

北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化道肿瘤多学科协作组/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

氟尿嘧啶及其衍生物是常用的抗肿瘤药物。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是嘧啶代谢中的起始酶和限速酶，在氟尿嘧啶类药物的代谢中起关键作用，其活性与氟尿嘧啶类药物的不良反应和疗效相关。DPD的酶活性个体差异很大，部分和完全缺陷能导致严重甚至致命的药物不良反应。近年来，随着测序技术的发展，对DPD的研究也从酶学水平上升至基因水平。本文回顾了DPD的分布、功能和检测方法，及其基因多态性与氟尿嘧啶类药物相关性。

DPD；氟尿嘧啶类药物；DPYD基因

氟尿嘧啶类药物在抗肿瘤治疗中应用广泛，包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）及其衍生物，这类药物在多种恶性肿瘤中得到广泛应用。临床实践中我们经常发现，尽管不同患者接受相同剂量的5-Fu类药物治疗，却表现出来不同程度的不良反应和疗效。体内80%的5-Fu由二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代谢［1］，如果DPD缺陷则会导致5-Fu代谢物在体内的毒性蓄积。近年来，氟尿嘧啶类制剂的种类越来越多，例如替加氟、卡培他滨、替吉奥（S-1）等。S-1由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西钾（Oxo）3种药物构成。CDHP能够抑制在DPD作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间控制血中和肿瘤组织中5-Fu的有效浓度。故如果患者存在DPD缺陷，使用S-1则会出现严重并发症。多项研究显示DPD在决定氟尿嘧啶药物的不良反应及有效性方面起很重要的作用，DPD活性的个体差异是决定不良反应和疗效差异的最重要因素之一。以往对于DPD的研究往往停留在酶学水平，但是随着测序技术的发展，对其研究也上升至基因组学水平。本文将对DPD的功能、分布及检测方法，及其基因与氟尿嘧啶类药物的相关性进行综述。

1　DPD的结构及功能

DPD在人体大部分组织中广泛分布，在肝脏中活性最高［2］。另外，在肿瘤组织中也存在DPD。DPD在外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中呈正态分布，与肝脏中的活性正相关［3］。DPYD基因编码DPD，定位于人类染色体1p22，包括23个基因（共950 Kb）。DPD是由两个相同亚单位构成的同型二聚体蛋白，每个亚单位由1025个氨基酸组成［4-5］。酶动力学研究表明DPD通过非经典的“乒乓”机制（ping-pong mechanism）发挥作用［6］。DPD的蛋白结构的解析为阐述DPD的基因突变引起的氨基酸序列改变对活性的影响提供了理论基础。

2　DPD缺陷的临床表现

DPD缺陷表现为肿瘤患者接受氟尿嘧啶类药物治疗后出现严重甚至是致命性的不良反应。1985年，Tuchman等［7］报道了第1例乳腺癌患者接受常规5-Fu化疗后出现严重腹泻、骨髓抑制、神经毒性、意识混乱等不良反应，并发现血液及尿液中的嘧啶浓度异常升高，首次提出是因为DPD缺陷导致的5-Fu代谢障碍。接下来后续更多的研究报道了5-Fu治疗后因DPD缺陷或表达不足而出现严重不良反应，主要表现为胃肠道反应（黏膜炎）及骨髓抑制。

3　DPD缺陷的人群分布特征

因为5-Fu药物的广泛应用，DPD缺陷或不足导致的5-Fu治疗后严重不良反应日趋受到临床重视。纳入1200例患者的Meta分析提示大于30%的患者在接受5-Fu化疗后出现药物相关不良反应［8］。DPD的人种差异被广泛报道［9］。既往的酶学研究显示，高加索人种中DPD活性部分缺陷出现概率为3%～5%，完全缺陷的概率为0.1%［10］；亚洲人群中DPD部分缺陷的比例为0～0.7%［10-11］；非裔美国人中这一比例为8%［12］。

4　DPD分析的方法学

目前DPD活性的判定主要有3类研究方法：评估DPD活性、DPYD基因改变、编码DPD的mRNA改变。每种方法均有其利弊。

4.1DPD活性测定

虽然大部分DPD存在于肝脏中，但是其他组织中的DPD也在氟尿嘧啶的代谢中起重要作用。肝脏中与外周血单个核细胞（PBMC）中的DPD活性具有相关性［3］。因为杂合性的病理性突变部分所致的DPD缺陷患者PBMC中的平均DPD活性大约是正常人群的48%［13］。可用放射活性物质标记的5-Fu或者胸腺嘧啶去孵育分离的淋巴细胞，然后通过高压液相色谱法检测降解产物来检测DPD的活性［14-16］。但PBMC中的DPD活性是否可直接反映人体中5-Fu的清除率仍存在一定争议。加上这种分析方式需要大量的试验室工作和不菲的价格，故在临床很少采用该技术。

2004年，Mattison等［17］报道了另一个非侵入性的检测方法。在口服2-13C-尿嘧啶后，由于DPD参与降解2-13C-尿嘧啶，故产生代谢产物13CO2。通过IR光谱仪方法检测呼出气体中13CO2浓度前后的变化可以分析DPD活性。研究者认为13CO2浓度的降低与部分或者完全的DPD缺陷相关。但是2-13C-尿嘧啶及IR光谱仪设备并不是很好获取，故限制了这一方法的临床推广。

此外，由于直接对DPD检测方法都未在临床广泛应用，因此目前对DPD活性阈值也未达成共识。究竟DPD值低于多少被认为是DPD活性缺陷或不足，哪些患者需要谨慎给予低剂量5-Fu或采用其他药物替代治疗尚未统一。早期的研究根据群体DPD活性分布，将95%参考值下限作为DPD活性缺陷的临界值，后来有研究者提出，将DPD正常活性均值的70%作为DPD活性缺陷的临界值，并发现39%～61%出现严重不良反应的患者DPD活性低于此临界值［18］，但是均没有达到统一。

4.2DPYD基因的多态性与酶活性的关系

DPD由DPYD基因编码，核苷酸的变异可能导致DPD的结构及活性的变化。相比于酶活性的检测，DPD的基因检测时间短，实验操作性强。故DPYD基因多态性与DPD活性的研究也越来越受到临床医生的关注。已有超过100个突变位点被报道及研究［19］。较明确的与DPD缺陷相关的突变有以下3个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNP）：DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290），c.2846A＞T（D949V，rs67376798）和DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886062）［20］。

目前发现最为常见的导致5-Fu严重不良反应的基因突变位点为DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290），即14内含子5´剪切位点处碱基GT突变为AT，可导致DPD失活［21-22］，与另外2个SNP相比更为常见，这个位点突变在非洲裔美国人及高加索人种中的频率分别为0.1%及1.0%［19，23-25］。体外试验显示若发生纯合突变，则会导致DPD活性的完全失活［26］。而且，多项临床试验也证明DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290）携带者更易发生3级以上的氟尿嘧啶类药物相关不良反应。2015年发表在临床肿瘤学杂志上的一项前瞻性研究，检测了2038例接受氟尿嘧啶类为基础方案化疗患者的DPYD*2A（IVS14+ 1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290），其中22例（1.1%）为杂合突变，并进行减量治疗。突变携带者的中位剂量强度是48%（17%～91%）。与历史对照，3级不良反应的发生率从73%降至28%；药物不良反应导致的死亡率从10%降至0［27］。

c.2846A＞T（D949V，rs67376798）是在2000年被首先报道的，其变异导致DPD结构的变化，进而干扰辅因子结合或者电子传送。在非裔美国人及高加索人种中的突变频率分别为0.1%、1.1%［19，23-24，28］。体外试验证明c.2846A＞T（D949V，rs67376798）纯合突变使酶活性降为59%［26］。虽然相关研究没有DPYD*2A多，但仍然有多项临床研究及Meta分析显示c.2846A＞T（D949V，rs67376798）与氟尿嘧啶类药物相关不良反应有关，并且需要进行药物减量。Rosmarin等［29］的研究发现c.2846A＞T（D949V，rs67376798）与卡培他滨3级以上相关不良反应的比值比为9.35（P=0.0043）。

DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886062）在高加索人种中的突变频率只有0.07%～0.1%［23-24］，与前2个位点相比，发生频率最低，而且只在酶活性下降的人群中出现，酶活性正常的人群未发现［30］。体外试验证明DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886062）纯合突变使酶活性下降75%，几乎导致了酶活性的完全失活［26］。DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886062）突变的患者在多个临床试验中显示过严重的药物不良反应。

以上3个位点是目前确认的与氟尿嘧啶类药物不良反应相关的突变位点。c.496A＞G的突变频率比DPYD*2A、c.2846A＞T、DPYD*13都要高，但是与氟尿嘧啶不良反应的相关性没有得到证实。一项纳入64例接受奥沙利铂+氟尿嘧啶+伊立替康3种药物治疗的肠癌患者的研究发现，19%的患者有c.496A＞G突变，且与3～4级不良反应相关（OR=4.93，95%CI为1.29～18.87，P=0.021）［31］。

上文提过，DPD活性可能是由于DPYD基因人种差异导致，SNP在亚洲人群的情况日本及韩国的3项研究均没有检测到DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290）位点的突变［32-34］。来自我国的研究统计了DPYD基因SNP在122例汉族人群中的突变情况，也没有检测到DPYD*2A（IVS14+ 1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290）的突变［35］。意味着该位点可能在亚洲人中与DPD活性关系较小。相反的，2015年在亚洲进行的一项纳入764例患者的Meta分析显示DPYD*5在中国、韩国、泰国人群中的突变频率能达到＞20%，85T＞C（DPYD*9A）在日本患者和韩国患者中的突变频率分别为3.7%及2.5%，中国患者高达7.04%，纳入的研究都报道了5-FU为基础的严重化疗不良反应（≥2级）可能与这些常见的多态性位点相关，化疗不良反应主要集中在胃炎、骨髓抑制、腹泻，也有心律失常的报道［36］。

鉴于DPYD基因突变与毒性的关系，美国CPIC推荐在DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290），DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886 062）和c.2846A＞T（D949V，rs67376798）杂合突变的患者中起始氟尿嘧啶类药物的治疗时需减量至少50%，然后根据不良反应及药动学调整剂量。若是纯合突变，则选择别的药物治疗［37］。近期荷兰科学家建立了一套评分系统，根据PCR方法检测出DPYD*2A（IVS14+1G＞A，c.1905+1G＞A，rs3918290），c.2846A＞T（D949V，rs67376798），DPYD*13（c.1679T＞G，I560S，rs55886062）或者c.1236G＞A/HapB3的突变状态，每种突变赋予不同的比重，根据总值来判断是否需要减量及具体减量多少［38］。

4.3DPYD基因研究困境及展望

除了以上3个位点，还有许多其他位点突变尚需进一步研究。最近，科学家发现有DPD活性下降的非洲裔美国人中26%存在rs115232898位点的突变，导致酶活性下降了46%［39］。2015年柳叶刀杂志发表了一项Meta分析，列入了8项临床研究中的7365例患者，发现c.1236G＞A/HapB3与氟尿嘧啶药物相关不良反应显著相关（矫正RR为1.59，95%CI为1.29～1.97，P＜0.0001）。并且细化到不良反应的类型上，发现c.1236G＞A/HapB3与胃肠道不良反应及血液学不良反应相关，但是与手足反应无关［40］。

但是存在这些突变并不意味着一定会出现酶活性的下降及治疗不良反应的发生。Morel等［41］进行了一项列入487例患者的研究，均接受了基于5-Fu的治疗，并检测了22个DYPD基因的SNP，包括IVS14+1G＞A，2846A＞T，1679T＞G等。发现DPYD*2A及c.2846A＞T突变与治疗不良反应相关。300例患者并没有单核苷酸多态性，其中20例患者出现严重不良反应。187例存在SNP的患者中，仅24例出现严重不良反应。这意味着除了DPYD基因以外，还有些其他因素与5-Fu药物不良反应相关。这包括5-Fu代谢参与的其他多种酶，例如胸苷酸合成酶（thymidine phosphorylase，TS）、乳清酸磷酸核糖转移酶（orotate phosphoribosyltransferase，OPRT）等。这些酶若异常表达也可能会影响5-Fu的不良反应和疗效［42］。此外DYPD的SNP超过100个，临床上是否应该扩大SNP的检测来提高敏感性和特异性也尚无定论。但是，目前随着二代测序等技术的发展，短时间内可同时检测多个位点，能帮助我们高效、迅速地获取突变结果，这一技术已经在DPYD基因检测中得以应用［19］。发表在2014年GUT杂志上的一项研究表明，在968例英国肠癌患者中进行二代测序，发现2个常见的多态性位点与卡培他滨的不良反应有关，分别是rs12132152及rs12022243。特别是rs12132152与手足综合征的发生密切相关。在1个患者中发现了少见的p.Ala551Thr突变，通过功能预测，证实其与卡培他滨的不良反应有关［43］。

因为DNA突变会导致mRNA水平或者pre-RNA的异常剪切，故有人猜想DPD活性还可能与DYPD mRNA表达相关。可通过实时定量反转录PCR方法检测血液中的DPYD mRNA。一项纳入157例患者的研究显示DPD活性与血液中的DPYD mRNA相关［44］。除了mRNA水平的改变，还有研究认为DPD的活性在表观遗传学上受到调节，即DPYD启动子的甲基化以及miRNA对甲基化过程的调节，在这部分上还有争议，需要进一步探索［45-46］。

5　DPD与氟尿嘧啶类药物疗效的关系

1999年，Ishikawa等［47］和Kirihara等［48］报道，体内肿瘤细胞DPYD基因表达及活性与5-Fu抗肿瘤敏感性有关。高表达的DPYD mRNA和活性水平可能会导致5-Fu药物耐药。对于大于60种人类肿瘤细胞系研究显示DPYD mRNA表达、DPD活性与5-Fu治疗反应率呈负相关［49-50］。另外，DPYD mRNA表达低、DPD活性低移植瘤模型也呈现对5-Fu治疗相对敏感［47］，这都证明细胞内DPD的水平是5-Fu治疗的重要预测因子。一项前瞻性的临床研究发现，在结直肠术后接受5-Fu辅助治疗的68例患者中，肿瘤组织中DPD活性高与较差DFS及OS相关［51］。

另外，有研究认为5-Fu类药物的不良反应越高，疗效越佳。一项奥地利的研究显示227例接受卡培他滨+贝伐珠单抗治疗的乳腺癌患者，出现手足综合征后进展或者死亡风险可降低44%，死亡风险降低56%。手足综合征越重，对OS的影响越大［52］。这是否与DPD活性相关值得进一步探索。

6　小结

DPD在5-Fu药物治疗中起了重要的作用，检测及评估DPD的活性是开始氟尿嘧啶类药物治疗前重要的步骤，能提高有效性和避免严重不良反应。DPD在肿瘤组织中的表达情况与疗效关系对于指导临床用药具有一定价值。在蛋白或者基因水平前瞻性地检测DPD活性或者DPYD基因型是个体化肿瘤治疗时代的重要方向。

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R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.02

2016-01-22）

（corresponding author），邮箱：lin100@medmail.com.cn