早期肺癌局部非手术治疗的研究进展

王济东　颜学庆　王俊杰#北京大学国际医院肿瘤放疗科，北京　006北京大学重粒子物理研究所，北京　00080

早期肺癌局部非手术治疗的研究进展

王济东1颜学庆2王俊杰1#
1北京大学国际医院肿瘤放疗科，北京102206
2北京大学重粒子物理研究所，北京100080

随着影像诊断技术不断发展和肺癌筛查的普遍应用，越来越多的早期肺癌得到确诊。外科手术一直被认为是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方式。然而，在过去十年里，许多新的非手术治疗替代方法逐渐形成，而且取得了令人振奋的结果。这些替代治疗方法主要包括：射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、经皮冷冻消融（PCT），光动力治疗（PDT）和外照射放疗（EBRT），包括立体定向放射治疗（SBRT）。本文综述除外科以外其他治疗方法的优缺点，潜在并发症和疗效；根据肿瘤的可切除性、肿瘤大小以及肿瘤位置来阐述各种治疗方法的适应证，以及如何选择理想的治疗方案；最后讨论对于可手术的早期肺癌患者，哪一种治疗方式可供患者选择，将会成为手术治疗的挑战。

立体定向放射治疗；射频消融；外科；非小细胞肺癌；不可手术；可手术

1　研究背景

早期肺癌本文特指肿瘤最大直径＜5 cm，淋巴结阴性（cT1～T2aN0M0患者，以及胸壁、纵隔、心包胸膜受累的部分T3N0M0患者），在所有新诊断的肺癌患者中占15%～20%［1］。外科手术一直被认为是早期肺癌患者的标准治疗方法，如果因为疾病原因，如肺功能不良、一般状况较差、合并症等不能手术，或患者拒绝手术，能否像早期前列腺癌那样，采取观察等待的方法？Jeppesen等［2］回顾比较了不能手术的T1～2N0非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用立体定向放射治疗（SBRT）和采用不治疗两组患者的结果，两组患者平均年龄分别是73岁和78岁，肿瘤平均直径分别为3.2 cm和3.7 cm，从诊断日期开始算起，平均总生存期（OS）分别是40个月和9.9个月，5年OS分别是37%和6%。不治疗组77%患者死于肺癌，而SBRT治疗组患者39%死于肺癌。多因素分析显示，SBRT治疗组患者一般状况和年龄对生存有显著影响，尽管这种回顾性分析有明显的选择上偏差，但也可以看出，不论何时治疗，患者都会明显受益。因此，对于不能手术的早期肺癌患者，就需寻找手术以外的替代治疗方法。

2　不可手术早期NSCLC的治疗方式

2.1射频消融

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是由介入放射科医生实施的一种微创治疗技术，电极针植入肿瘤组织，由高能电流转换成热能使组织凝固，在肿瘤内部温度可以达到60℃，通过蛋白质变性和凝固性坏死导致肿瘤细胞死亡。

RFA的主要优势是患者可在门诊局部麻醉情况下进行治疗，肺肿瘤患者是RFA治疗的理想对象，由于空气能起到隔热、散热作用，使靶区周围组织热能迅速下降，能很好的保护正常组织。RFA主要局限是不能够对大于3 mm血管附近的靶区进行治疗，主要因为靠近血管会使热能丢失，使热量传送到循环系统，导致靶区热能迅速降低，即所谓的“热库效应”。肿瘤大小是另一个限制因素，肿瘤直径大于3 cm局部控制率（local control，LC）会降低，随着肿瘤靶体积增大，周边接受的能量降低，周边达不到消融温度，导致LC降低。另外，肿瘤位于食管、气管、大血管和主支气管1 cm以内也是禁忌。RFA主要并发症有气胸、咯血、支气管胸膜瘘和肋骨骨折。

RFA治疗原发性早期肺癌的临床数据大多数来自于回顾性分析，许多报道都包含了原发性肺癌和肺转移癌，Beland等［3］报道用RFA治疗早期原发性肺癌的临床结果，79例患者79个病灶，肿瘤中位大小为2.5 cm（1～5.5 cm），中位随访时间为16个月，LC是57%，中位无病生存期（DFS）是23个月。Lanuti等［4］回顾分析31例患者34个周围型原发肺肿瘤（29个T1N0和5个T2N0病灶），肿瘤平均大小为2 cm，中位随访17个月，LC为68.5%，1年、2年、3年生存率分别为85%、78%和47%，2年DFS是57%，3年是39%，中位DFS为25.5个月；报道的主要并发症有气胸13%，肺炎16%，胸腔积液21%。

RFA治疗早期NSCLC患者的临床结果主要还依赖于操作者的技术和经验，但LC总体来说要比SBRT差，Bi等［5］复习文献得出，对于Ⅰ期NSCLC RFA 3年LC为55%，而SBRT为88%，但在OS上两种治疗方式没有差异。还需要更多前瞻性随机对照研究的证据来确定RFA在治疗早期NSCLC中的作用和地位。美国外科医师协会肿瘤学组发起的Z4033试验，是一项用RFA来治疗伴有高危因素的早期NSCLCⅡ期临床试验，最近已经结束，但研究数据还没有报道。

2.2微波消融

微波消融（microwave ablation，MWA）和RFA相似，MWA也是一项治疗肺癌的新技术，主要技术特点是在CT引导下经皮穿刺进行治疗。不同于RFA，MWA是通过探针使周围水分子被电磁波激发和震荡，导致肿瘤细胞死亡。

与RFA相比，MWA潜在优势包括能够提高肿瘤细胞的热凝固，提高肺脏中能量沉积，在更短时间内升高肿瘤细胞内的温度，并且能消融更大区域。与RFA相比，MWA对于脉管周围有更小的热库效应，因此可治疗中心型病灶。MWA常见并发症与RFA相似，包括气胸、治疗后的疼痛以及咯血。

遗憾的是，尽管MWA比RFA有潜在优势，但有限的临床应用实验并没有显示出比RFA更好的临床结果。Wolf等［6］报道了一组回顾性研究数据，采用CT引导经皮穿刺MWA治疗50例患者82个原发和转移肺病灶，中位随访10个月，1年LC是67%，26%的患者在微波消融部位有肿瘤残留，与RFA结果相似，1年、2年和3年总生存率分别为83%、73%和61%。

2.3经皮冷冻消融治疗

经皮冷冻消融治疗（percutaneous cryoablation therapy，PCT）类似于RFA和MWA原理，但是用冷代替热来消融肿瘤的技术，通常使用氩气，从流体变成气体过程中能使温度迅速下降到-150℃，将探针植入到患者体内能使直径2～3 cm的区域冷冻凝固，冷冻周期后是解冻周期，氦气能使周围温度升高到40℃左右，冷冻和解冻周期交替进行。迅速冷冻过程在细胞内和细胞周围形成冰晶，破坏细胞膜和细胞复制周期，直接损伤肿瘤细胞，还可以通过临近脉管系统收缩和闭塞间接导致乏氧细胞死亡，根据靶区的大小和位置来确定探针的直径和数量，以及冷冻和解冻周期数。

PCT类似于RFA，推荐用于直径小于3 cm的肿瘤，较大肿瘤从几何角度和布针方面来说都比较困难，会导致局部控制率下降。类似于RFA，PCT也有热库效应及冷库效应。不同于RFA，PCT可以形成胶质样结构类似于相对电阻起到防护作用，因此，可以安全的用于中心型肿瘤。类似于RFA和MWA，PCT最主要并发症有气胸、出血、支气管痉挛和支气管瘘，但冷冻消融治疗引起胸膜和胸壁疼痛比例明显降低。

尽管PCT治疗早期肺癌的临床报道少，但疗效令人满意。Yamauchi等［7］回顾分析了PCT治疗22例患者34个肿瘤的Ⅰ期NSCLC临床结果，肿瘤中位直径是1.4 cm，中位随访时间23个月，只有一个肿瘤局部进展（3%），2年、3年DFS分别为78%和67%，中位OS是68个月。

2.4光动力治疗

光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）技术尽管最近几年在治疗胸部恶性肿瘤中应用越来越多，但在许多条件下仍不能使用。PDT是体内注入可吸收特定波长的光敏剂，被一定波长的光照射后激发介质，使介质光敏化，产生氧自由基和单态氧，具有高度活性的氧直接损伤细胞，导致细胞凋亡和细胞坏死，还可通过损伤肿瘤血管和局部抗肿瘤细胞因子的炎性反应间接杀伤肿瘤细胞。

由于注入光敏剂药物及受紫外线照射，PDT的并发症主要有咯血、肺损伤和皮肤灼伤。PDT主要适应证为治疗中心型、直径小于1 cm早期肺癌和非侵袭性肿瘤。微小浸润和没有侵犯到支气管壁以外的小肿瘤是PDT理想的靶点，因为PDT可以直接照射到靶组织，激活靶组织内已经敏化的介质。

Furuse等［8］报道了一篇Ⅱ期研究，用卟吩姆钠光敏剂治疗49例早期中心型鳞状细胞癌患者59个病灶，中位随访14个月，85%的肿瘤达到完全缓解，直径小于5 mm的病灶完全缓解率达100%，而直径大于20 mm完全缓解率只有38%。Kato等［9］通过对204例患者264个病灶的早期中心型NSCLC采用PDT治疗的研究也认为，肿瘤大小是影响治疗结果的预测因子，其完全缓解率，直径小于5 mm是95%，5～9 mm是94%，大于20 mm是44%。

2.5外照射治疗

外照射治疗（external beam radiation therapy，EBRT）已成为早期NSCLC患者的替代治疗方法之一，传统的分割模式是每天每次1.8～2 Gy，局部失败率超过50%，远期生存率为15%～30%。使用常规分割方式，要想获得局部控制率超过50%，根据计算需要的剂量要超过85 Gy，然而这需要更长的总治疗时间。况且，由于加速再增殖的存在，治疗总时间在6周以上，每天总生存期将会丧失1.6%。

SBRT也称作立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR），其特点是局部高剂量，肿瘤生物有效剂量（biologically effective doses，BED）一般≥100 Gy，高度适形，靶区外剂量迅速跌落。但在实施过程中要求较高，通常需要影像引导，精确固定，并且有控制呼吸动度的策略。

SBRT主要不良反应有肺炎，胸壁或皮肤损伤，肋骨骨折，胸腔积液，臂丛神经损伤，支气管狭窄，支气管坏死，食管狭窄、穿孔、瘘形成，以及大出血甚至死亡。

从本质上讲，支持SBRT的临床数据主要也来自回顾性分析，这些研究得出的结果是一致的，局部控制率都较高为80%～97%［1］。然而，有些研究数据是前瞻性的，Timmerman等［10］在2010年报道了RTOG 0236的结果，是一项前瞻性Ⅱ期临床试验，包括55例医学原因不可手术的患者，采用SBRT治疗，周围型肿瘤直径小于5 cm，中位随访时间是34.4个月，3年LC、DFS和OS分别为97.6%、48.3%和55.8%，3年远端转移率为22.1%，只有2例区域治疗失败。这项研究结果非常令人鼓舞，并且随后许多研究得出一致结果，认为SBRT应该成为不能手术的原发早期NSCLC患者的标准治疗方法。RTOG 0236发布了最新的5年研究数据，共有4个原发肿瘤治疗失败（7%），总局部复发率为20%，主要是由于肺叶内治疗失败，5年区域复发和远端转移率分别为38%和31%。15例患者并发3级不良反应，2例患者出现4级不良反应，没有放射治疗相关死亡［11］。

中心型肺癌定义为临近支气管树2 cm内区域的肿瘤，对于中心型肺癌的治疗，SBRT还存在争议。Timmerman等［12］报道了70例病理证实NSCLC患者SBRT治疗结果，T1或T2肿瘤≤7 cm，总剂量60～66 Gy分3次完成，1～2周治疗结束。中位随访17.5个月，2年LC是95%，然而，有14例患者出现3～5级不良反应，6例患者死于治疗相关的并发症。治疗相关死亡包括，1例死于心包积液，1例死于咯血，另外4例死于细菌性肺炎。周围型肿瘤2年无严重不良反应率是83%，而中心型则是54%。因此，研究者认为，SBRT不适合中心型肺癌。而有些研究者则提倡采用增加分割次数的方式来治疗中心型肺癌，其中一种分割方式就是采用7.5 Gy，8次，每日1次，可以达到周围型肺癌的疗效，不良反应可以接受，肿瘤同样达到了很高BED的剂量［13］。

Chang等［14］发表了一项前瞻性试验结果，100例经病理证实的T1～T2NSCLC患者或者为肺内孤立复发转移病灶患者，采用SBRT治疗，给予50 Gy/4次，如果剂量限制不能满足，则给予70 Gy/10次的分割方式，其中82例患者给予50 Gy/4次，18例患者给予70 Gy/10次。中位随访时间为30.6个月，3年OS为70.5%，3年局部控制率、区域控制率和远端转移控制率分别为96.5%、87.9%和77.2%，最主要不良反应是胸壁疼痛（1级18%和2级13%）和放射性肺炎（2级11%和3级1%），没有治疗相关的死亡病例。对于中心型肺癌理想的分割方式仍然不清楚，RTOG 0813Ⅰ/Ⅱ期试验正是针对中心型肺癌比较不同分割模式的治疗结果，试验已经结束，结果值得期待。

3　不可手术的早期肺癌患者SBRT和其他非手术方式的比较

对于早期不能手术的NSCLC患者来说，SBRT被认为是标准的治疗方式，相对于其他治疗方式如RFA、MWA、PCT和PDT来说是更理想的选择。这些技术中，RFA是研究最好的技术。Zemlyak等［15］回顾性研究64例不能手术的Ⅰ期NSCLC患者，比较了RFA、肺段切除及PCT的疗效，9例患者采用PCT治疗。中位随访33个月，肺叶切除、RFA和PCT的3年专病生存率（cause-specific survival，CSS）分别为90.6%、87.5%和87.5%，OS分别是60.8%、87.1%和77%，尽管没有统计学差异，但在RFA组局部控制率和远端转移率方面结果要差。Kwan等［16］比较了早期NSCLC采用热消融治疗和肺段切除的治疗结果，RFA组患者年龄更大、合并症更多而且伴有COPD的患者比例多，在不相匹配情况下比较，肺段切除OS及CSS明显优于RFA组，然而，经调整匹配后，OS和CSS两组之间没有显著差异。

Bilal等［17］进行了一项荟萃分析比较RFA和SBRT，总共纳入16项研究结果（9个RFA和7个SBRT），发现OS在1年（68.2%～95%vs 81%～85.7%）和3年（36%～87.5 vs 42.7%～56%）两组之间相似，而5年OS在SBRT组（47%）要高于RFA组（20.1%～27%），局部进展率SBRT组要低于RFA组（3.5%～14.5%vs 23.7%～43%），局部失败率RFA组高于SBRT。

关于MWA、PCT和PDT的研究数据较少，与其他治疗方式比较疗效无法得出结论，但是有些回顾性结果是令人鼓舞的，而且认为这些治疗方式应该进一步进行研究。PCT类似于SBRT有很高的局部控制率。Sher等［18］发表了一项很有价值的研究，比较了传统RT、SBRT以及RFA治疗医学原因不能手术的Ⅰ期NSCLC患者，认为对于医学原因不能手术的Ⅰ期NSCLC患者，SBRT可能是最有价值的治疗方式。

4　对于可手术的早期肺癌患者SBRT与手术切除的比较

随着影像诊断技术的不断提高和低剂量CT在肺癌筛查中的普遍应用，早期肺癌的诊断比例在不断增加。据估计肺癌筛查每年增加肺癌的诊断数量是11 000例，早期肺癌诊断的百分比将从现在的15%提高到33%［19］。外科治疗一直是这些患者的首选治疗方式，然而新的治疗方法不断提出挑战。外科手术是早期NSCLC患者既能诊断又能治疗的唯一方式，手术时进行系统淋巴结切除分期往往能提高治疗前原始分期，这些资料可以再用于指导手术后辅助化疗和放射治疗。Wilson等［20］发现在外科手术后淋巴结分期上升约11%。

从杰出的局部控制率来说，SBRT被认为是外科治疗方法的主要挑战者。Shirvani等［21］发表了一篇配对性研究，比较了SBRT、观察、肺叶切除、肺段切除、传统放射治疗的结果，SBRT与肺叶切除或肺段切除，在OS上没有显著区别。Grills等［22］分析了124例Ⅰ期NSCLC患者采取楔形切除或SBRT治疗结果，尽管SBRT组患者年龄大、合并症比例高，但局部控制率要好于楔形切除组，两组之间远端转移率和CSS没有显著差异，尽管SBRT组有更多的不适合手术患者比例，但总生存率要明显好于楔形切除组。

当患者手术风险高，尤其是伴有严重慢性阻塞性肺病，手术病死率也相应提高，一般来说，这些患者手术后30 d内死亡风险是10%，而SBRT后30 d病死率是0%［23］。

比较SBRT和外科手术的Ⅰ类证据是很难获得的，Verstegen等［24］发表了一篇文章，通过配对分析比较了SBRT与电视胸腔镜辅助外科（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）肺叶切除术治疗Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的结果，相匹配的患者包括64例采用SBRT和64例采用VATS肺叶切除患者，中位随访期分别为30个月和16个月，1年、3年区域控制率，SBRT要明显好于手术组（分别为96.8%和93.3%vs 86.9%和82.6%），远端转移和总生存率两组之间没有显著差异。Zheng等［25］发表了一篇荟萃分析，包括2000—2012年发表的40篇SBRT（4850例患者）和23篇外科手术（7071例患者）的结果，在年龄和可手术性方面，采用SBRT组和采用手术组有显著不同，调整这些差异后，其OS和DFS，SBRT和手术治疗Ⅰ期可手术的NSCLC患者没有显著差异。

Chang等［26］最近报道了一篇前瞻性研究方面文章，试验共入组58例患者（31例采用SBRT，27例采用外科手术），中位随访时间SBRT组是40.2个月，外科组是35.4个月。外科组死亡6例，而SBRT组有1例死亡，3年OS，SBRT组明显好于外科组（95%vs 79%），区域复发外科组1例，SBRT组4例，远端转移外科组2例，而SBRT组1例。

这些研究结果将会进一步支持进行SBRT和外科手术随机对照研究，当前，至少有2个前瞻性随机对照研究比较SBRT和肺叶切除治疗结果。伴随着更加有利的Ⅰ类证据数据增加，外科作为早期可手术的NSCLC标准治疗将会受到SBRT的挑战，考虑到治疗相对方便，和在不良反应方面的优势（并发症以及在有些病例病死率上），通过比较控制率和生存率结果，将有可能使SBRT成为首选的治疗之一。

5　小结

SBRT对于治疗中心型肺癌来说，只要正常组织剂量限制能够满足，就可以安全的实施，而且可以得到杰出的疗效。RTOG 0813临床结果将有助于帮助确定中心型肺癌理想的剂量分割模式。与SBRT相比，用现代技术进行传统分割模式治疗结果相似，但是因为总治疗时间过长，其方便性和不良反应要比SBRT差。对于中心型肺癌如果SBRT剂量受到限制，也可以考虑冷冻治疗和光动力治疗（RFA和MWA范围更小），但还需要进一步进行研究。

总之，对于早期NSCLC患者治疗方式的选择，在最近10年逐渐形成了许多新的令人鼓舞的治疗方式。这些治疗方式中还有许多仍然相对较新，没有足够的临床证据，因此他们理想的作用还没有得到确定。患者治疗方案的推荐还要根据原发肿瘤的大小、位置、病人的年龄、合并症、一般状况以及可参考的临床证据，综合考虑，制定个体化治疗方案。

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R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.06

2015-12-16）

（corresponding author），邮箱：junjiewang_edu@sina.cn