结直肠癌肝转移的外科治疗进展△

安松林　丁磊#　高宏　吴健雄

1首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肿瘤外科，北京　100038

2国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科，北京　100021

结直肠癌肝转移的外科治疗进展△

安松林1丁磊1#高宏1吴健雄2

1首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肿瘤外科，北京100038

2国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科，北京100021

肝脏转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，目前，手术切除是结直肠癌肝脏转移患者有效且可能获得长期生存的唯一治疗方法。随着外科手术技术的进步，越来越多患者可从外科手术中获益。化学药物的发展和靶向药物的应用，使不可切除的结直肠癌肝脏转移转化为可切除，从而使更多患者获得治愈机会。多学科合作团队诊治模式（MDT）的广泛应用，使结直肠癌肝转移的治疗更加精准。

结直肠肿瘤；肿瘤转移；外科手术

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）已成为全球第三大常见的恶性肿瘤，2012年其导致的死亡人数达69.39万，占癌症死亡总数的第四位［1］。同其他恶性肿瘤相似，远端器官转移是结直肠癌患者死亡的最主要原因。20%～25%的结直肠癌患者在初诊时伴有远端器官转移即为Ⅳ期，同时出现肝脏转移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）者占15%～25%，其中仅局限在肝脏的转移占70%～80%［2-3］。目前，手术切除是结直肠癌肝脏转移患者有效且可能获得长期生存的唯一治疗方式［4］。结直肠癌肝脏转移患者未手术切除者中位生存期为6.9个月，肝脏转移灶能完全切除的患者中位生存期为35个月，5年生存率可达25%～50%［5-6］。随着肝脏外科技术的进步，综合治疗手段的发展以及多学科合作团队诊治模式（multidisciplinary team，MDT）的广泛应用，结直肠癌肝转移的治疗理念和策略也在不断改变，越来越多的患者从中获益。本文就以下方面对结直肠癌肝脏转移的外科治疗进展进行综述。

1　手术适应证的扩展

结直肠癌肝脏转移是否适合手术切除的判断标准一直在演变，主要应从以下三方面来判断：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留体积大于或等于30%～50%；③患者全身状况良好，可耐受手术治疗，并且没有不可切除的肝外转移灶［7］。随着外科技术的进步和手术器械的发展，手术切除对肝脏转移灶的大小、数目、部位和分布等的要求已经降低，肝脏切除的适应证也在不断拓展。既往认为肝脏转移瘤切除大于1 cm才能控制局部复发率，但很多肝脏转移瘤与肝内重要血管、胆管关系密切，手术切缘常无法达到1 cm的标准，如果追求1 cm切缘，需同时切除重要血管、胆管，将导致残肝体积不足，故此类患者纳入到不可切除范畴。一项多中心研究，回顾性分析557例结直肠癌肝脏转移性肝切除者，分为切缘阳性组，切缘在1～4 mm、5～9 mm以及大于1 cm共四组，切缘阳性组复发率高、总生存率低，而后三组无复发生存及总生存相似［8］。另有研究也发现只要保证切缘阴性，即可实现肝脏转移瘤根治性切除［9］。结肠癌肝脏转移的手术适应证在逐渐扩大，很多医疗中心进行了临床实践和研究，但尚需大规模多中心前瞻随机对照研究的验证。

2　一期同步切除、二期分阶段切除

结直肠癌确诊时合并可切除的肝脏转移患者，是选择一期同步切除（同期切除）还是二期分阶段切除（二期切除）仍存在争议，需根据原发病灶的部位、患者年龄、是否为急诊手术等多方面因素综合考虑。同期手术只有一次手术创伤，患者术后生活质量较高，医疗费用较少，总住院时间短。一项荟萃研究纳入3159例结直肠癌肝转移手术病例，其中一期同步切除1381例（43.7%），二期分阶段切除1778例（56.3%），术后并发症发生率、总生存率和无病生存率均未见明显差异［10］。因此，选择合适的患者，一期同步切除可行。

3　腹腔镜手术

随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜肝脏切除技术越来越成熟。来自法国的多中心研究比较结直肠癌肝脏转移患者接受腹腔镜与开腹肝脏切除近、远期疗效，发现腹腔镜手术者住院时间短（11.1∶13.9，P=0.01），Ⅲ、Ⅳ级并发症发生率低（OR：0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.0002），输血率低（OR：0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.0001），而5年的总生存率（78%∶75%，P=0.72）及无病生存率（32%∶36%，P=0.60）无明显差异［11］。

近年来随着腹腔镜肝脏切除技术的进步，使用腹腔镜技术一期联合切除结直肠癌的原发灶及其肝脏转移灶已经成为现实，腹腔镜技术一期联合切除结直肠癌的原发灶及其肝脏转移灶，不仅避免了过长的手术切口，且可共用穿刺孔完成两个不同部位的手术，最大限度地减小创伤，同时远期生存与二期切除无明显差异［12-14］。对于部分肝脏转移灶无法在腹腔镜下切除的患者，可通过腹腔镜完成结直肠癌原发灶的根治性切除，然后开腹行肝脏切除术，也可避免过大的手术切口，减少患者总的创伤，即“杂交”手术策略［15］。达芬奇机器人辅助直肠癌肝、肺脏转移同期切除已见报道，随着技术的提高，机器人手术在结直肠癌肝脏转移中的应用将逐渐增多［16］。

4　颠倒模式的二期切除

颠倒模式（liver first approach）的二期切除是指先切除肝脏转移灶再切除结直肠癌原发病灶，不同于先切除原发灶后切除肝脏转移灶的传统二期手术。其依据如下：①传统的二期手术在切除结直肠癌原发灶之后再切除肝脏转移灶，期间患者可能因肝脏转移灶进展而失去手术机会；②部分患者原发灶不严重或无明显梗阻、出血、穿孔等症状，而肝脏转移灶进展快，成为威胁患者生命的主要原因，故需要先处理转移灶以消除肝脏转移进展和减轻化疗对肝脏的损害；③手术并发症及病死率与传统二期手术无明显差异［17-18］。因此，对于伴有肝脏转移灶但原发灶无症状的患者可选择颠倒模式的二期切除。

5　联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术

联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）是一种新的外科手术方式，2007年由德国Schlitt完成的第一例手术，2011年由德国Baumgart正式报道该手术术式［19］。2013年复旦大学附属中山医院的周俭团队完成亚洲首例ALPPS［20］。ALPPS分二步进行，第一步手术将患侧肝脏门静脉结扎并分割患侧肝脏组织，7～14 d后待健康侧肝脏代偿增大（74%～94.5%），再行第二步手术切除患病侧的肝脏［19-20］。来自于ALPPS国际协作组的报告（纳入202例）发现，对于结直肠癌肝转移患者，ALPPS并未增加围手术期并发症发生率及病死率［21］。Hernandez-Alejandro等［22］严格选择14例结直肠癌肝转移患者行ALPPS，5例（36%）患者术后发生并发症，其中2例（14%）为严重并发症（Clavien-Dindo≥Ⅲb），无术后死亡。对于结直肠癌肝脏转移患者，ALPPS切除率达97.1%［23］。结直肠癌肝转移患者实施ALPPS的手术并发症发生率和病死率均较低；其次，结直肠癌的化疗效果较好，ALPPS对于结直肠癌肝脏转移术后赢得最短时间进行化疗有重要临床意义；再次，结直肠癌肝脏转移患者多无肝脏硬化及肝脏损害，为手术切除后肝脏的增生提供了保障，因此，研究者认为结直肠癌肝脏转移是ALPPS手术价值最高的适应证［21］。

6　转化治疗

转化治疗目的并不是彻底清除微小病灶而是为了实现肉眼可见转移灶肿瘤萎缩，使不可手术切除的结直肠癌肝脏转移经过治疗后获得手术切除的机会。转化治疗的策略包括降低肿瘤负荷和增加残留肝脏体积两方面，多项研究证实转化治疗疗效可观。Pozzo等［24］主导的一项研究显示应用伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙可使32.5%初始不可肝脏切除的结肠癌肝脏转移患者转化为可行肝脏切除术。所有这些患者中位随访19个月均存活，中位进展时间为14.3个月。NCCTG的一项Ⅱ期研究中，42例不可切除肝转移患者接受FOLFOX（输注奥沙利铂，亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶）治疗，中位6个月的化疗后，25例患者（60%）肿瘤缩小，17例患者（40%，有效患者的68%）可行手术切除［25］。另一项研究中，1104例初始不可切除结直肠癌肝转移患者接受化疗（方案中大多包含奥沙利铂）后，138例（12.5%）“疗效显著者”行二期肝脏切除，5年无病生存率为22%［26］。此外，2项临床随机研究对比了FOLFOXIRI（输注5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂，伊立替康）和FOLFIRI（输注伊立替康，亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶）方案，这2项研究发现，与FOLFIRI相比FOLFOXIRI可提高患者R0二期切除率：6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）；GONO研究的随访数据还显示，与FOLFIRI相比接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（8%vs 15%），中位总生存期更长（16.7个月vs 23.4个月，P=0.026）［27］。

临床研究发现应用靶向治疗药物可提高转化治疗的效果。CELIM临床Ⅱ期研究中，病人随机分组接受西妥昔单抗联合FOLFOX6或FOLFIRI治疗，两组联合回顾性分析显示：野生型KRAS外显子2型的患者应用西妥昔单抗后转化率由单独化疗的32%升至60%（P＜0.0001）［28］。另一项随机对照研究对比了不可手术的结直肠癌肝脏转移化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI）联合西妥昔单抗与单用化疗的效果，结果发现，西妥昔单抗组中70例患者中的20例（29%）、对照组中68例患者中的9例（13%）适合行根治性肝脏切除，西妥昔单抗组R0切除率为25.7%，对照组为7.4%（P＜0.01），此外，与不可切除的患者相比两组行手术切除的患者中位生存期延长；两组组间比较，西妥昔单抗组生存期获益更显著（西妥昔单抗组：46.4月vs 25.7月，P=0.07；对照组：36.0月vs 19.6月，P=0.016）［29］。

7　小结

综上所述，肝脏转移是影响结直肠癌患者生存的主要因素，手术切除仍然是结直肠癌肝脏转移的首选治疗方式，结直肠癌肝脏转移可切除适应证的扩展以及对手术治疗原则的精准把握，可提高结直肠癌肝脏转移R0切除率。结直肠癌肝脏转移的治疗强调规范化和个体化的原则，MDT使治疗策略的选择更趋合，使患者生存获益。同时切除原发灶和肝脏转移灶是可行的，需根据患者情况和技术水平决定是否可实施同期切除。结直肠癌肝转移外科切缘，对于同期切除还是二期切除，颠倒模式的二期切除是否获益，ALPPS的应用与预后，新辅助治疗获益人群，转化治疗的药物选择，不可切除的病人姑息性治疗还是系统治疗等是未来需要解决的问题，需要开展大样本前瞻性研究来验证。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.03

2016-04-23）

国家自然科学基金（81372585）；北京市教育委员会科技计划面上项目（KM201410025026）

（corresponding author），邮箱：dinglei1005@126.com