难治性强迫症的临床治疗研究进展

黄英民

难治性强迫症的临床治疗研究进展

黄英民

强迫性神经症主要症状为反复、持久性强迫观念或强迫动作。这些症状出于患者内心，但不被体验和自愿产生，而是患者不愿意想的。明知是不合理，但不能摆脱，使患者感到痛苦，与其本人的人格格格不入。强迫症在临床上并不少见，美国有调查显示强迫症患病率大约为1%。结合临床实践，估计国内强迫症患者大约有500～1000万，患病率约为5‰～10‰。80%的强迫症患者在25岁以前发病，且男性多于女性。

难治性强迫症；临床治疗；研究进展

强迫症的临床相为强迫症状，患者有意识的自我强迫与反强迫同时并存，两者之间的冲突会让患者更加痛苦、焦虑[1-2]。目前，临床上尚未明确强迫症的具体发病原因，认为可能与认知、精神动力学、外伤、癫痫、遗传、感染等因素有一定关系。对于难治性强迫症也尚无统一的定义，一般将足量、足疗程下三种5-羟色胺回收抑制剂治疗无效的强迫症划为难治性强迫症[3]。难治性强迫症属于强迫症亚型之一，一般强迫症状非常严重、自知力较差、病程缓慢，多数合并双向情感障碍及进食障碍、精神分裂症、抑郁等。

1 难治性强迫症药物治疗进展

1.1 SSRI治疗 SSRI治疗强迫症的作用机制在于增加区域脑通路5-HT神经递质。若患者应用氯米帕明无效，则可选择效果更强的另一种SSRI，这些药物可以有效阻断5-HT受体重摄取，但其亚受体有明显差异。如氟伏沙明、文拉法辛、西酞普兰等。研究表明25%的强迫症患者在更换治疗药物种类后可以获得良好的疗效[4]。

1.2 典型抗精神病药物 研究发现SSRI治疗的同时应用小剂量多巴胺拮抗剂可有效治疗难治性强迫症，如氟哌啶醇、哌迷清等，但要警惕其锥体外系副作用[5]。还有研究报道对于一线抗强迫症药物治疗无效的患者应用几种抗精神病药物联合治疗能改善临床症状，但80%患者会在停药2个月后复发。研究认为氟伏沙明与氟哌啶醇联合在减轻难治性强迫症患者强迫症方面的效果优于氟伏沙明与安慰剂联合治疗组[6]。另外，虽然氟哌啶醇在难治性强迫症治疗中有效，但其不良反应可能导致42%患者不得不中断治疗，并认为其不良反应是其限制性因素。

1.3 联合非典型抗精神病治疗药物 有研究表明奥氮平、利培酮、喹硫平等对部分难治性强迫症患者治疗有效[7]。但在某些情况下，奥氮平及利培酮、氯氮平等治疗还有可能加重强迫症状，分析可能是5-HT受到抑制后使得黑质-纹状体系内多巴胺脱抑制性兴奋，导致多巴胺增强强迫症状。利培酮虽然改善强迫症效果明显，但患者镇静作用也明显，同时患者对药物耐受性明显降低。研究者认为氯氮平及奥氮平、利培酮联合SSRI对某些难治性强迫症患者治疗效果更佳，尤其是对某些患有双向情感障碍的患者[8]。氯氮平及利培酮都为DA2/5-HT受体拮抗剂，但利培酮拮抗效果强于氯氮平，所以利培酮可以强化5-HT回收抑制剂抗强迫效应。另外，还有研究发现增加喹硫平治疗后，虽然强迫症状改善效果更佳，但抑郁、焦虑症状无明显改善，并得出结论认为增效剂能独立改善强迫性症状[9]。Bystrisky研究中采集26例经SSRI治疗无效的难治性强迫症患者为研究对象，分别划分为奥氮平联合SSRI治疗组与安慰剂联合SSRI治疗组，其中奥氮平用量为11～18mg/d，用药6周后观察发现奥氮平联合SSRI治疗组患者强迫症状评分下降幅度明显高于安慰剂联合SSRI组（P＜0.05）。Storch比较分析利培酮与奥氮平在难治性强迫症治疗中的应用效果，结果发现两者的临床疗效接近[10]。

以往多数研究结果都认为喹硫平对难治性强迫症有积极治疗效果，但也不乏治疗结果阴性的报道。所以说，喹硫平可能对难治性强迫症有一定疗效，但还需要长期大量实验结果来支撑结论的准确性。

此外，还有研究表明阿立哌唑与SSRI联合对难治性强迫症治疗有效，且药物耐受性良好[11]。Muscatello研究观察表明阿立哌唑与SSRI联合用药后，难治性强迫症患者的部分认知功能（抗干扰能力、执行能力）有所改善。截至目前，阿立哌唑治疗难治性强迫症的研究报道不多，其治疗有效性有待更多研究结果证实。

1.4 联合谷氨酸能药物治疗 谷氨酸作为皮质-纹状体-丘脑-皮质环路内重要神经递质，在强迫症发病机制中具有重要作用。谷氨酸能药物现已成为难治性强迫症临床治疗研究中的一种新奇药物，常用的有利鲁唑、美金刚等。利鲁唑作为谷氨酸拮抗剂的一种，可以以多种途径阻滞谷氨酸能神经递质传递，临床主要用于萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗中。国外有研究中以

100mg/d剂量的利鲁唑治疗难治性强迫症，3个月后患者的强迫症状评分下降35%以上[12]。但目前有关利鲁唑的研究均局限于小样本量或开放式研究，还有报道利鲁唑儿童用药后存在肝功能异常现象。美金刚则是一种非竞争性门冬氨酸受体拮抗剂，在帕金森病治疗中有用到。研究发现美金刚在难治性强迫症治疗中作为增效剂也有一定效果，并认为美金刚与氟伏沙明联合治疗难治性强迫症可以获得良好的短期预后[13]。

1.5 联合抗痉挛药物治疗 国外有项研究采集病程超过

10年、症状严重的2例难治性强迫症患者为研究对象，联合应用拉莫三嗪后强迫症状评分下降50%以上[14]。还有研究结论也认为

SSRI与拉莫三嗪联合在难治性强迫症治疗中是一种优先策略。但到目前为止，拉莫三嗪作为难治性强迫症治疗的有效依据仍然较少。

1.6 静脉滴注药物治疗 对于口服药物治疗无效的患者，可能改为静脉滴注给药有效。国外有研究者选择54例氯米帕明治疗2个月后无效的难治性强迫症患者为研究对象，进行分组治疗，分别给予氯米帕明静脉滴注（25mg/d增量至250mg/d，维持250mg/d5天，治疗2星期）与安慰剂静脉滴注治疗，结果发现氯米帕明静脉滴注组患者强迫症症状评分下降率较高（P＜0.05）[14]。另外，西酞普兰也可静脉滴注给药，有学者以39例SSRI治疗效果不佳的难治性强迫症患者为研究对象，给予西酞普兰静脉滴注治疗，剂量为40～80mg/d，连续静脉治疗3周，其强迫症状减分率均达到25%以上，但用药期间有患者出现恶心呕吐、食欲下降、头痛等不良反应。

2 难治性强迫症的手术治疗

随着临床神经生物化学及影像学的发展，强迫症的发病机制研究也有了更充分的依据。目前认为强迫症发病机制与3条神经环路有关，分别为皮质-丘脑、皮质-纹状体-丘脑-皮质、边缘系统环路[15]。手术治疗作为难治性强迫症治疗手段之一，外科损毁术能选择性破坏环路神经结构，达到消除强迫症状的效果。常规手术治疗为立体定向损坏神经通路靶点，主要包括扣带前回毁损术、尾状核下束毁损术、内囊前肢毁损术以及边缘脑白质毁损术。为了安全起见，目前国内外多选择扣带前回毁损术与内囊前肢毁损术。有研究随访2年经扣带前回毁损术治疗的难治性强迫症患者，结果发现术后2年患者强迫症状改善率达到48%。Subramaniam研究发现50%左右的强迫症患者可经手术治疗获益[16]。

深部脑刺激是难治性强迫症的一种新型治疗手段，以连续脉冲刺激深部脑组织特定区域来达到治疗效果。深部脑刺激本身是运动障碍疾病的一种治疗手段，美国FDA批准其可用于治疗难治性强迫症。基于毁损术经验，靶点选择以内囊前肢、丘脑底核以及腹侧内囊及腹侧纹状体为主。但手术治疗也要警惕手术性大出血、癫痫、认知功能障碍、人格改变等风险。

3 心理治疗

最新的强迫症患者心理治疗方案不仅包括常规的心理分析、心理疏导等，还包括认知行为干预。研究认为只有有步骤、有计划的暴露引起患者焦虑的情境及线索，让患者意识到自身想象的危险并不存在，才会减少强迫性想法及冲动[17]。还有研究报道预防强迫性仪式行为是认知行为干预有效的关键。有人研究强迫症特征、模型以及干预措施时，发现强迫症患者有错误认知信念以及消极认知体验，治疗中要强调思维过程的重要性，这在个体化心理干预及团体化心理干预中都具有重要意义。还有人研究发现催眠疗法对难治性强迫症患者治疗效果优于药物治疗[18]。

4 小结

难治性强迫症的临床定义尚缺乏统一定义，SSRI在其治疗中效果良好，目前普遍应用耐受性良好的第二代抗精神病药物。谷氨酸能药物以新型增效剂在难治性强迫症治疗中应用前景良好。虽然增效剂提高了临床疗效，但不同增效剂与SSRI联合治疗效果却存在很大差异，有关造成这种差异的具体机制有待进一步深入研究。有关增效剂改善强迫症状的作用机制也有待进一步确定，有人认为增效剂是SSRI治疗的延续，也有人认为增效剂与SSRI相互作用所致。对于各种药物治疗均无效的患者可考虑选择外科手术治疗，近年来，深部脑刺激治疗被证实是一种安全、有效的治疗手段。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.006

广西 537012 广西玉林市第四人民医院 （黄英民）