连接蛋白43在骨关节炎发病机制中的研究进展

陈骞，蒋科，陈路，蔚芃

(川北医学院附属医院骨科，四川 南充 637000)



连接蛋白43在骨关节炎发病机制中的研究进展

陈骞，蒋科，陈路，蔚芃

(川北医学院附属医院骨科，四川 南充 637000)

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是常见的关节疾病，也是导致残疾的主要原因之一，给患者及家庭带来巨大的经济生活负担。虽然OA的发病机制至今尚未完全明确，但关节软骨代谢平衡的破坏被认为与骨关节炎的发生息息相关。研究发现连接蛋白43(connexin43)在维持关节软骨代谢平衡的稳态中发挥着至关重要的作用，它所参与形成的半通道(hemichannels)和缝隙连接(gap junctions)在细胞与细胞外基质，以及细胞之间建立起直接的物质信号交换通道。同时，连接蛋白43的高表达和(或)分布的变化都将影响软骨细胞结构和功能的完整性。因此，连接蛋白43被认为与骨关节炎的发生有着密切关系。本文就连接蛋白43与骨关节炎发病机制的研究进展做一综述。

连接蛋白43；缝隙连接；骨关节炎

骨关节炎是临床常见的关节疾病，也是导致残疾的主要原因之一，给患者及家庭带来巨大的经济生活负担。然而，至今骨关节炎的发病机制尚未完全明确。在关节软骨，connexin43(Cx43)是表达最为丰富的连接蛋白，在维持关节软骨代谢稳态中有着重要作用，被认为与骨关节炎的发生有着密切关系。本文就Cx43在软骨细胞中的生理功能，以及在骨关节炎(osteoarthritis,OA)发病机制中的研究现状做一综述。

1 连接蛋白的作用

1.1 连接蛋白参与形成半通道和缝隙连接

连接蛋白(connexin，Cx)广泛表达于人体各种组织和器官，不仅在维持人体的正常生理功能中有着重要的作用，也与多种疾病的发生有关[1]。连接蛋白在人类表达21种基因型，在小鼠有20种基因型[2]。Cx具有4个跨膜区域，2个外袢和1个内袢，以及一个氨基端末端和一个羧基末端[1]。连接蛋白的命名是基于其所测得的分子量大小，如：Cx43，其分子量的大小即为43KD。绝大多数细胞都不只表达一种连接蛋白，通常都表达两种或两种以上。Cx43是在哺乳动物中发现表达最广泛的连接蛋白。六个连接蛋白可以聚合成一种六聚体，我们通常称之为连接体(connexon)，由一种连接蛋白组成的连接体，被称为同型连接体(homomeric connexon)；两种或多种连接蛋白可以选择性的混合形成异型连接体(heteromeric connexon)，位于细胞膜的连接体，称为半通道(hemichannel)，它们在细胞质与细胞外环境之间建立了一种通讯通道[3-5]。两个相邻细胞间可由它们各自贡献的一个半通道构成一个缝隙连接(gap junction)通道[6]，两个相同的半通道可以构成一个同型通道，而两个不同的半通道形成一个异型通道[7]，在某些情况下，小鼠的Cx32具有形成半通道的能力，但不能形成缝隙连接通道[8]。缝隙连接作为一种细胞间的通道，它让相邻细胞的细胞质直接连接[9]，允许分子量小于1KD的分子通过[10]。此外半通道也涉及小分子的释放和交换在细胞与周围基质之间[11]。大多缝隙连接可以通过几乎所有的可溶性第二信使、氨基酸、核苷酸、钙离子、葡萄糖[12]、寡核苷酸(短的siRNA)和10个氨基酸的多肽[13-14]。与缝隙连接相比较，在处于静息状态的培养细胞，半通道表现出低的开放率和(或)低的透过性对小分子(如：ATP、NAD+、前列腺素)[15]。这些通道涉及自分泌/旁分泌信号，为ATP、谷氨酸、NAD+和前列腺素的释放提供了路径[16]。缝隙连接可以对多种刺激作出迅速的应答。通常半通道都处于关闭状态，当细胞外钙离子减少、强烈的膜去极化、机械刺激和代谢抑制时，它们就会开放以作应答[17-18]。此外，连接蛋白可以与细胞内多种类型蛋白质相互作用，包括：连环蛋白和闭合蛋白，还可以激活多种分子路径。

1.2 连接蛋白参与体内多种生理或病理过程

缝隙连接第一次被描述是在中枢神经系统的电突触，随后在更多的组织中被发现。缝隙连接细胞间通讯对正常细胞的功能和组织的生长分化都是必要的[19]。人类所表达的21种连接蛋白，每一种都是第一无二不可替代的[20]。例如，在肝脏它们参与新陈代谢，而在心脏它们管理着电信号。Dbouk等[21-22]研究发现连接蛋白除了参与形成缝隙连接和半通道外，Cx43可能通过与细胞内结构和信号分子相互作用，而影响细胞的功能。这些相互作用主要发生在Cx43位于细胞质中的羧基末端，这部分没有参与通道的组成。Dang等[22-23]研究发现Cx34的羧基端区域可以抑制细胞增殖，当转染到HeLa或HEK293细胞[19]，或神经胶质瘤细胞，它可以增加细胞移行。连接蛋白涉及多种细胞的功能，它们的损伤、缺失和改变牵涉到多种疾病的发病机制[19]，例如：Cx32发生变化，可导致一种周围神经脱髓鞘情况，即伴X染色体遗传的Charcot-Marie-Tooth综合征[24]；一半以上的遗传性聋和皮肤病都有Cx26的改变[24]；在被称为Pelizaeus-Merzbacher-Like的中枢神经脱髓鞘性疾病，Cx47发生了改变[25]；Cx46和Cx50的改变同时出现在家族性白内障[26]。Cx蛋白水平的变化、装配状态和分布的改变是多种与连接蛋白失调相关的疾病的特点。

2 Cx43表达在关节软骨，并参与形成缝隙连接和半通道

关节软骨覆盖在骨的末端使滑膜关节可以进行无痛低摩擦的运动，其细胞外基质(ECM)主要为II型胶原蛋白和蛋白聚糖。软骨细胞镶嵌在细胞外基质中，虽然这些细胞占整个关节软骨的体积不到10%，但是它们是软骨形成、维持和修复的关键因素[27]。与骨及其他连接组织不同，成熟的软骨没有血管、淋巴管，且不受神经支配。由于每个软骨细胞单独处于软骨旋涡之中，所以通常认为软骨中的软骨细胞之间没有直接的连接，它们的通讯主要是通过物质在基质中的扩散。早前在原代培养的动物软骨细胞和位于关节软骨表层的软骨细胞都发现Cx43的表达[28]，尽管在培养的人类原代软骨细胞中已经证实了缝隙连接的存在，且在单层培养和微团培养中形成有功能的缝隙连接通道的报道[29]，然而这些报道都未能解释像关节软骨细胞这样彼此隔离的细胞是如何独立存在，而不与软骨中其他表达Cx43的细胞形成物理接触，从而形成缝隙连接。因此，缝隙连接被假定仅仅存在于群集的软骨细胞。最近Mayan等[18]研究显示在人类成熟的关节软骨所有区域的软骨细胞都有Cx43的表达，且成熟的软骨细胞保持形成有功能的电压依赖型门控缝隙连接同道的能力。在培养的原代软骨细胞，发现了Cx43和Cx45的表达，但仅仅观察到Cx45 mRNA低水平的表达，并未有观察到相应的Cx45蛋白信号。

Mayan等[28]经过进一步的研究发现，位于成熟关节软骨中彼此远离的软骨细胞之间存在物理连接。这些镶嵌在软骨基质中的软骨细胞包含至少2个长的细胞质突起，这些突起沿着基质延伸到达远处位于不同旋涡中的软骨细胞，形成直接的物流连接。同时在培养的软骨细胞中也观察到细胞质细长的扩张。他们第一次证实了关节软骨中的软骨细胞通过细胞网络进行物理连接并形成缝隙连接通道，除了葡萄糖和必需氨基酸等营养物质和代谢产物， siRNA和miRNA也可以通过软骨细胞间的缝隙连接发生转运[30-32]。关节软骨内的软骨细胞通过这些缝隙连接彼此相连形成功能偶联的整体。这些由Cx43参与形成的缝隙连接在维持关节软骨代谢平衡的稳态中伴有至关重要的角色。

除了在相邻细胞间形成缝隙连接通道外，Cx43在软骨细胞内质网膜上聚合成连接体，经过高尔基体，通过与微管蛋白、肌动蛋白微丝相互作用而到达质膜单独存在，成为半通道[33]。Cx43所参与形成的半通道可因各种理化因素的刺激而发生通透性的改变[34]。此外，Cx43除了建立起相邻细胞间，以及细胞与细胞基质间的物质交换路径外，Cx43还可以通过其羧基端与细胞内多种蛋白质和信号复合物相互作用，激活不同的信号通道，调节基因的表达，影响细胞的生存和凋亡[35]。由此，我们有理由相信Cx43以及其形成的半通道和缝隙连接在维持软骨结构的完整性和正常功能有着不可替代的作用[18]。

3 Cx43与骨关节炎发病机制的相关性

3.1 Cx43高表达在骨关节炎软骨

骨关节炎(OA)是常见的骨科疾病，是引起疼痛和残疾最常见的原因之一。以软骨进行性退变为特点的关节疾病，最终导致关节软骨结构和功能的丧失。由于早前人们对Cx在关节软骨中的作用缺乏足够的认识，而忽略了对其的研究。最近的研究发现骨关节炎患者的软骨损伤区域，Cx43的表达发生了改变，并且Cx43在中深层非损伤区出现了分布的变化，Cx43主要分布于细胞质而不是在细胞膜上[18]。Cx43在非损伤区域的这种位置分布的改变或许与代偿的保护作用有关。即使在骨关节炎的早期，Cx43就已出现了过量表达，尤其是在表层区域及向下延伸至大约1 000 μm的组织。这些改变似乎是发生在转录后，而连接蛋白转录物水平并没有受到骨关节炎的影响。在用白介素处理过的滑膜细胞中，转录物水平并没有随着Cx43蛋白水平的增加而增加[36]。但是在高强度机械应力的刺激下，Cx43在转录水平和蛋白水平都出现了高表达[37]。在关节软骨中深层区域，Cx43发生了位置分布的变化，其主要位于细胞质中并围绕着细胞核。这种位置分布的变化导致在中深层非损伤区域的软骨细胞间缺乏由Cx43构成的缝隙连接和半通道。取而代之的可能是由Cx45形成的缝隙连接通道和半通道，在这些区域的细胞膜和细胞质都观察到了Cx45的存在[18]。但是，同型连接蛋白功能的缺失会产生独有的病理现象，且不能由其他类型的连接蛋白来完全代偿[37]。由此，尽管Cx45在骨关节炎软骨的非损伤区域替代了Cx43的位置，但是这种替代并不能完全代偿Cx43的正常作用。从而表现出骨关节炎软骨进行性退变这一特性。Cx43的过量表达常常伴随有细胞间缝隙连接通讯的增加，这种通过缝隙连接通道增加的细胞间通讯被证实与基质金属蛋白酶(MMP)的分泌相关[38]。在用连接通道抑制剂处理的滑膜细胞，IL-1β诱导的金属蛋白酶产生显著减少[38]。我们相信如基质金属蛋白酶这类分解因子对关节软骨的破坏依赖Cx43通道的存在。此外，研究发现一些内源性和外源性的siRNA和miRNA能够直接改变基因的表达，在维持软骨完整性和内稳态有着重要作用[30]。这类小分子RNA可以通过Cx43参与形成的隙连接通道在细胞间发生直接的转运。因此，即使一小群细胞或者单个软骨细胞发生改变，存在功能偶联的软骨细胞通过这类小分子RNA的转运，进而影响一大群细胞甚至整个软骨的基因表达。从而，导致整个关节软骨内代谢平衡的改变[28]。除了在软骨细胞间建立起直接的物质信号通道外，Mayan等[28]研究还发现Cx43和细胞增殖之间有着亲密的关系，在骨关节炎软骨中大量的软骨细胞增殖和连接蛋白表达，显著的分解代谢激活和软骨细胞增生上调同时发现在骨关节炎软骨损伤的区域[21]。这种现象我们相信与Cx43具有调节细胞周期进程的作用相关，尽管这个能力在不同细胞类型间是有差异的[39]。在软骨细胞，Cx43能够调节p21和p27的表达[40]。在正常软骨，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27都有过量的表达，因此正常组织中的软骨细胞大多处于G0/G1期。在骨关节炎患者软骨的表层和损伤区域Cx43病态的增加与软骨细胞发生增殖、失去稳定表型息息相关[18]。因此，Cx43和p21/p27亲密的关系或许能帮组我们阐明Cx43在软骨细胞增生和去分化中的作用。然而，Cx43的羧基端区域可以与不同的细胞周期蛋白相互作用[41]，使得关于Cx43在软骨细胞增殖、去分化中作用的研究有了更多的困难。对于完全明白Cx43在软骨细胞中的作用，也还需要更多的研究。Cx43在骨关节炎软骨损伤区域过度表达，以及在非损伤区Cx43分布的改变，都将影响软骨细胞结构和功能的完整性[18]。我们确信Cx43分布和表达的变化与骨关节炎的发生发展有着紧密的联系，Cx43的高表达有助于骨关节炎的发生和(或)发展。

3.2 Cx43在机械应力诱导软骨代谢平衡改变中伴有重要作用

关节软骨分解合成代谢平衡的破坏是骨关节炎发生的重要原因，多种发病因素和病生过程都参与到了疾病的自然进程之中。在这些引起骨关节炎发生的潜在机制中，机械应力扮演着重要角色，关节内力学环境的改变被认为是导致OA发生的重要诱发因素。过度的机械负荷可破坏软骨分解合成代谢平衡，通过诱导基质金属蛋白酶(MMP)的产生引起细胞外基质的退变，导致骨关节炎的发生。实验发现MMPs这类分解因子对关节软骨的破坏依赖Cx43通道的存在[42]。作为细胞力学敏感器的Cx43，响应机械负荷的刺激而发生变化。在骨细胞机械应力通过磷酸化整合素α5β1，激活Cx43半通道使其开放，如PGE2等物质通过Cx43半通道释放到细胞外[35]。Zhang等[37]通过研究发现当高强度的机械应力作用于软骨细胞，PGE2通过被激活的Cx43半通道，从细胞内释放到细胞外基质。在软骨中发挥分解代谢作用的PGE2是由软骨细胞合成的最主要的前列环素类，高表达于OA软骨，其通过作用其位于细胞膜上的4个受体(EP1、EP2、EP3、EP4)，激活不同信号路径，在OA的发展中发挥不同的作用[43]。Wang等[43]研究发现高强度的剪切应力作用于软骨细胞诱导炎性因子和金属蛋白酶的产生，是通过PGE2依赖的方式来完成的，其团队还通过实验发现在软骨细胞，高强度的剪切应力诱导IL-1β的产生有赖于PGE2介导的EP2和EP3信号通路的激活。此外，高强度的机械负荷也诱导ATP的产生，并通过开放的Cx43半通道释放。ATP是一种不稳定的高能化合物，是生物体内最直接的能量来源。大多数细胞在生理或病理情况都可以释放ATP到细胞外空间。在关节软骨，低水平的细胞外ATP参与力学信号的传导。高水平的细胞外ATP常导致病理性的钙晶体形成，例如：焦磷酸钙和碱性磷酸钙晶体沉积在软骨，导致软骨的损伤。细胞外的ATP也可以诱导像前列腺素这样的分解代谢介质产生[44]，此外，基质中的ATP还能够激活与疼痛有关的受体引起疼痛[45]。除能激活半通道的开放，高强度的机械应力也能诱导Cx43的高表达，Gupta等[46]在滑膜成纤维细胞中发现Cx43表达的增加导致MMP1、MMP13、ADAMTS4、ADAMTS5等基因的表达也出现增加，增加了细胞培养液中胶原酶的分泌。尽管在撤去应力刺激后半通道随即关闭，然而对Cx43表达的诱导仍可以持续一段时间[37]。撤去应力后这种持续的诱导作用目前并不清楚。Cx43参与形成的半通道是PGE2、ATP等物质释放到细胞基质外的重要途径，在机械应力诱导骨关节炎发生和进展中Cx43发挥着至关重要的作用。

3.3 Cx43与炎性因子的高表达息息相关

尽管骨关节炎曾一度被定义为非炎症性关节疾病，但随着上世纪90年代分子生物学的发展，人们对骨关节炎的致病机制有了更深刻的认识，一些促炎性因子(PICs)和炎性介质如PGE2、IL-1β等不仅被发现于高表达于骨关节炎软骨及关节炎中，也发现这些物质可以诱导软骨细胞产生基质金属蛋白酶(MMPs)，一个“炎症”理论因此被提出[43]。炎性因子在骨关节炎的发生及发展中的作用也日益得到重视。这些促炎性细胞因子可通过诱导MMPs的产生，而破坏软骨的正常结构。研究发现机械应力诱导MMPs的产生依赖于炎性因子的作用，如通过诱导IL1-β的产生，进而激活MMP-1、MMP-19、MMP-13的合成分泌而在关节软骨中发挥其分解作用[38]。促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子平衡的破坏被认为是导致骨关节炎早期发生的主要原因[43]。因为炎性因子在OA软骨及关节液中的高表达，非甾体抗炎药(NSAIDs)常被用于骨关节炎的早期治疗中，如塞来昔布、罗非考昔和伐地考昔，这些药物通过抑制COX-2的活性，而减少促炎性细胞因子的产生，而达到抗炎止痛的作用。然而NSAIDs并不能有效的阻止骨关节炎的进展，最近两款COX-2抑制剂罗非考昔、伐地考昔由于其心血管副作用均被要求撤出美国市场。考虑到骨关节炎发病人群的年龄趋势，而老年人又是心血管疾病的高发人群，因此寻求一种更安全可靠的治疗策略被日益需要[47]。研究发现Cx43与炎症状态的形成有着紧密的关系[48]，在神经系统，沉默Cx43的表达显著下调了炎症反应[49-50]。Tsuchida等[51]研究发现在干扰Cx43表达的成纤维滑膜细胞，脂多糖诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子明显减少，此外，在类风湿关节炎大鼠模型，沉默Cx43蛋白的表达明显减少了炎性因子的表达，踝关节的破坏也得到显著的改善[51]。Cx43与炎性细胞因子以及基质金属蛋白酶的紧密关系，使得Cx43在骨关节炎的发病机制中发挥着重要作用，或许其可能成为骨关节炎治疗的潜在目标[46]。当然，这还需要更多更深入的对Cx43在软骨生理和病理学中作用的研究。

4 展望

关节软骨的健康对人类运动和生活质量的保障至关重要，Cx43在维持软骨正常功能和代谢平衡中发挥着重要作用。Cx43表达以及分布的变化常常与软骨细胞结构和功能的完整性息息相关，与骨关节炎的发生及发展有着紧密关系。相信通过对Cx43在关节软骨中潜在作用的深入研究，不仅对了解骨关节炎的发病机制着重要意义，对骨关节炎的治疗找到更有效可行的策略也有着重要的价值。

[1] Plotkin LI.Connexin 43 and bone:Not just a gap junction protein[J].Actualizaciones en osteologia,2011,7(2):79-90.

[2] Söhl G,Willecke K.An update on connexin genes and their nomenclature in mouse and man[J].Cell Communication and Adhesion,2003,10(4-6):173-180.

[3] Laird D.Life cycle of connexins in health and disease[J].Biochem J,2006,394:527-543.

[4] Gemel J,Lin X,Collins R,etal.Cx30.2 can form heteromeric gap junction channels with other cardiac connexins[J].Biochemical and biophysical research communications,2008,369(2):388-394.

[5] Evans W,De Vuyst E,Leybaert L.The gap junction cellular internet:connexin hemichannels enter the signalling limelight[J].Biochem J,2006,397:1-14.

[6] Plotkin LI,Manolagas SC,Bellido T.Transduction of cell survival signals by connexin-43 hemichannels[J].Journal of Biological Chemistry,2002,277(10):8648-8657.

[7] Kar R,Batra N,Riquelme MA,etal.Biological role of connexin intercellular channels and hemichannels[J].Archives of biochemistry and biophysics,2012,524(1):2-15.

[8] Bargiotas P,Monyer H,Schwaninger M.Hemichannels in cerebral ischemia[J].Current molecular medicine,2009,9(2):186-194.

[9] Söhl G,Willecke K.Gap junctions and the connexin protein family[J].Cardiovascular Research,2004,62(2):228-232.

[10]Giepmans BN.Gap junctions and connexin-interacting proteins[J].Cardiovascular Research,2004,62(2):233-245.

[11]Burra S,Jiang JX.Regulation of cellular function by connexin hemichannels[J].International journal of biochemistry and molecular biology,2011,2(2):119-128.

[12]Harris AL.Connexin channel permeability to cytoplasmic molecules[J].Progress in biophysics and molecular biology,2007,94(1):120-143.

[13]Valiunas V,Polosina YY,Miller H,etal.Connexin-specific cell-to-cell transfer of short interfering RNA by gap junctions[J].The Journal of physiology,2005,568(2):459-468.

[14]Neijssen J,Herberts C,Drijfhout JW,etal.Cross-presentation by intercellular peptide transfer through gap junctions[J].Nature,2005,434(7029):83-88.

[15]Cherian PP,Siller-Jackson AJ,Gu S,etal.Mechanical strain opens connexin 43 hemichannels in osteocytes:a novel mechanism for the release of prostaglandin[J].Molecular biology of the cell,2005,16(7):3100-3106.

[16]Sáez JC,Schalper KA,Retamal MA,etal.Cell membrane permeabilization via connexin hemichannels in living and dying cells[J].Experimental cell research,2010,316(15):2377-2389.

[17]Laird DW.The gap junction proteome and its relationship to disease[J].Trends in cell biology,2010,20(2):92-101.

[18]Mayan MD,Carpintero-Fernandez P,Gago-Fuentes R,etal.Human articular chondrocytes express multiple gap junction proteins: differential expression of connexins in normal and osteoarthritic cartilage[J].The American journal of pathology,2013,182(4):1337-1346.

[19]Hesketh GG,Van Eyk JE,Tomaselli GF.Mechanisms of gap junction traffic in health and disease[J].Journal of cardiovascular pharmacology,2009,54(4):263-272.

[20]Plum A,Hallas G,Magin T,etal.Unique and shared functions of different connexins in mice[J].Current biology,2000,10(18):1083-1091.

[21]Dbouk HA,Mroue RM,El-Sabban ME,etal.Connexins:a myriad of functions extending beyond assembly of gap junction channels[J].Cell Commun Signal,2009,7:4.

[22]Dang X,Jeyaraman M,Kardami E.Regulation of connexin-43-mediated growth inhibition by a phosphorylatable amino-acid is independent of gap junction-forming ability[J].Molecular and cellular biochemistry,2006,289(1-2):201-207.

[23]Crespin S,Bechberger J,Mesnil M,etal.The carboxy-terminal tail of connexin43 gap junction protein is sufficient to mediate cytoskeleton changes in human glioma cells[J].Journal of cellular biochemistry,2010,110(3):589-597.

[24]Kelsell DP,Dunlop J,Stevens HP,etal.Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness[J].Nature,1997,387(6628):80-83.

[25]Henneke M,Combes P,Diekmann S,etal.GJA12 mutations are a rare cause of Pelizaeus-Merzbacher-like disease[J].Neurology,2008,70(10):748-754.

[26]Jiang JX.Gap junctions or hemichannel-dependent and independent roles of connexins in cataractogenesis and lens development[J].Current molecular medicine,2010,10(9):851-863.

[27]Bhosale AM,Richardson JB.Articular cartilage:structure,injuries and review of management[J].British medical bulletin,2008,87(1):77-95.

[28]Mayan MD,Gago-Fuentes R,Carpintero-Fernandez P,etal.Articular chondrocyte network mediated by gap junctions:role in metabolic cartilage homeostasis[J].Annals of the rheumatic diseases,2015,74(1):275-284.

[29]Knight MM,McGlashan SR,Garcia M,etal.Articular chondrocytes express connexin 43 hemichannels and P2 receptors-a putative mechanoreceptor complex involving the primary cilium?[J].Journal of Anatomy,2009,214(2):275-283.

[30]Miyaki S,Asahara H.Macro view of microRNA function in osteoarthritis[J].Nature Reviews Rheumatology,2012,8(9):543-552.

[31]Goldring MB,Marcu KB.Epigenomic and microRNA-mediated regulation in cartilage development,homeostasis,and osteoarthritis[J].Trends in molecular medicine,2012,18(2):109-118.

[32]Swingler TE,Wheeler G,Carmont V,etal.The expression and function of microRNAs in chondrogenesis and osteoarthritis[J].Arthritis & Rheumatism,2012,64(6):1909-1919.

[33]Laird DW. The gap junction proteome and its relationship to disease[J]. Trends in cell biology, 2010, 20(2): 92-101.

[34]Schalper KA,Sánchez HA,Lee SC,etal.Connexin 43 hemichannels mediate the Ca2+influx induced by extracellular alkalinization[J].American Journal of Physiology-Cell Physiology,2010,299(6):C1504-C1515.

[35]Buo AM,Stains JP.Gap junctional regulation of signal transduction in bone cells[J].FEBS Lett，2014 ,588(8):1315-1321.

[36]Niger C,Howell FD,Stains JP.Interleukin-1beta increases gap junctional communication among synovial fibroblasts via the extracellular-signal-regulated kinase pathway[J].Biol Cell,2010,422(6):224-232.

[37]Zhang J,Zhang HY,Zhang M,etal.Connexin43 hemichannels mediate small molecule exchange between chondrocytes and matrix in biomechanically-stimulated temporomandibular joint cartilage[J].Osteoarthritis and Cartilage,2014,22(6):822-830.

[38]Kolomytkin OV,Marino AA,Waddell DD,etal.IL-1beta-induced production of metalloproteinases by synovial cells depends on gap junction conductance[J].Am J Physiol Cell Physiol，2002,28(2):C1254-C1260.

[39]Gramsch B,Gabriel HD,Wiemann M,etal.Enhancement of connexin 43 expression increases proliferation and differentiation of an osteoblast-like cell line[J].Experimental cell research,2001,264(2):397-407.

[40]Herrero-Gonzalez S,Gangoso E,Giaume C,etal.Connexin43 inhibits the oncogenic activity of c-Src in C6 glioma cells[J].Oncogene,2010,29(42):5712-5723.

[41]Marino AA,Waddell DD,Kolomytkin OV,etal.Increased intercellular communication through gap junctions may contribute to progression of osteoarthritis[J].Clinical Orthopaedics and Related Research,2004,422:224-232.

[42]Kim JH,Jeon J,Shin M,etal.Regulation of the Catabolic Cascade in Osteoarthritis by the Zinc-ZIP8-MTF1 Axis[J].Cell,2014,156(4):730-743.

[43]Wang P,Guan PP,Guo C,etal.Fluid shear stress-induced osteoarthritis:roles of cyclooxygenase-2 and its metabolic products in inducing the expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases[J].The FASEB Journal,2013,27(12):4664-4677.

[44]Hamilton SG,McMahon SB.ATP as a peripheral mediator of pain[J].Journal of the autonomic nervous system,2000,81(1):187-194.

[45]Garcia M,Knight MM.Cyclic loading opens hemichannels to release ATP as part of a chondrocyte mechanotransduction pathway[J].Journal of Orthopaedic Research,2010,28(4):510-515.

[46]Gupta A,Niger C,Buo AM,etal.Connexin43 enhances the expression of osteoarthritis-associated genes in synovial fibroblasts in culture[J].Bmc Musculoskeletal Disorders,2014,15:425.

[47]Ganesh T.Prostanoid Receptor EP2 as a Therapeutic Target[J].J Med Chem,2014,57(11):4454-4465.

[48]Li K,Yao J,Shi L,etal.Reciprocal regulation between proinflammatory cytokine-induced inducible NO synthase (iNOS) and connexin43 in bladder smooth muscle cells[J].Journal of Biological Chemistry,2011,286(48):41552-41562.

[49]Cronin M,Anderson PN,Cook JE,etal.Blocking connexin43 expression reduces inflammation and improves functional recovery after spinal cord injury[J].Mol Cell Neuro-sci,2008,39(3):152-160.

[50]Danesh-Meyer HV,Huang R,Nicholson LF,etal.Connexin43 antisense oligodeoxynucleotide treatment down-regulates the inflammatory response in an in vitro interphase organotypic culture model of optic nerve ischaemia[J].Journal of Clinical Neuroscience,2008,15(11):1253-1263.

[51]Tsuchida S,Arai Y,Kishida T,etal.Silencing the expression of connexin 43 decreases inflammation and joint destruction in experimental arthritis[J].Journal of Orthopaedic Research,2013,31(4):525-530.

(学术编辑：何江涛)

Research progression of connexin43 in the pathogenesis of osteoarthritis

CHEN Qian,JIANG Ke,CHEN Lu,WEI Peng

(DepartmentofOrthopaedics，AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China)

Osteoarthritis (OA) is the most common of all arthropathies and a leading cause of disability with a large socioeconomic cost.However, the etiology and pathogenesis of OA is still not completely clear.Connexin43(Cx43)plays a crucial role in cell-cell communication and maintaining the balance of metabolism homeostasis in articular cartilage.Connexin43 formation gap junctions and hemichannels in articular cartilage that established between adjacent cells as well as chondrocytes and extracellular matrix direct material exchange channel.The overexpression and/or loss of localization of these proteins would affect the structural and functional integrity of chondrocytes and has a close relationship with the occurrence of osteoarthritis.In this paper we review the studies revealing the correlation between connexin43 and osteoarthritis.

Connexin43;Gap junction;Osteoarthritis

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.006

四川省教育厅项目(16ZB0229)

2016-01-18

陈骞(1988-)，男，硕士研究生。E-mail：chenqian.198a@163.com

蔚芃，E-mail：weipeng789@vip.163.com

时间：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.012.html

1005-3697(2016)06-0799-06

R684.3

A