胍丁胺对神经退行性病变保护作用的研究现状*

熊　资,赖　雁,杨永录

成都医学院体温与炎症四川省高校重点实验室( 成都　610500)

胍丁胺对神经退行性病变保护作用的研究现状*

熊资,赖雁,杨永录△

成都医学院体温与炎症四川省高校重点实验室( 成都610500)

【关键词】胍丁胺；神经保护；抗神经炎症；抗氧化应激

胍丁胺(AGM)是精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧基的产物，能被胍丁胺酶水解成腐胺。AGM作为一种神经递质，分布于大脑皮质、低位脑干、中脑及下丘脑等部位，以下丘脑含量最高[1]。在亚细胞水平AGM主要存在于细胞质、内质网和线粒体中[1]。AGM在脑和脊髓中合成，储存于突触小泡内，通过突触前膜的去极化而释放，参与内分泌、内脏活动、情感、认知和疼痛的中枢调节作用。AGM主要与咪唑啉受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspartate, NMDA)受体和α肾上腺素能受体结合发挥其生物学作用[1]。 咪唑啉受体有I1、I2、I33种亚型， I1受体与胰岛素分泌、刺激神经元放电等有关， I2受体主要参与镇痛、抗抑郁、调节阿片受体功能、神经元保护等多种药理学作用[2]。NMDA 受体主要分布在大脑和脊髓，在中枢神经系统发育、学习和记忆过程中起着重要作用。多种外周非神经组织中也发现NMDA受体在维持组织正常生理功能、参与慢性痛等伤害性病理学损伤与修复中发挥着重要作用[2]。α受体兴奋可引起血管平滑肌、子宫平滑肌、扩瞳孔肌等兴奋，使其收缩；也能抑制小肠平滑肌，使其舒张。令人感兴趣的是AGM可以通过改变咪唑啉受体、NMDA受体和α肾上腺素能受体治疗和缓解神经退行性疾病。因而，本文简要综述AGM对神经退行性病变的保护作用。

1胍丁胺对阿尔茨海默病的神经保护作用

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种老年人群常见的中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为认知功能障碍。随着疾病的发展逐渐影响患者日常生活、工作和社交能力。AD是以细胞外淀粉样蛋白沉积形成老年斑及神经元内出现神经原纤维缠结为标志性的病理特征，其病理改变主要累及海马、大脑皮质和基底核等[1,3]。目前认为,β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白的异常磷酸化、氧化应激与自由基损伤在AD的发病机制中起着关键作用[4]。AGM具有保护神经细胞免受多种因素的损伤和减缓神经细胞凋亡的作用，对于治疗和缓解AD具有积极作用。

1.1AGM具有抗氧化应激作用

氧化应激是由活性氧自由基和活性氮自由基产生和清除的失衡所引起的[5]。自由基和活性氧的产生激活了有丝分裂原激活蛋白激酶级联反应，导致过多钙超载及最终的细胞凋亡和死亡。活性氧来源于损伤的线粒体、活化的小胶质细胞以及活化的白细胞。自由基则来源于线粒体、氧化还原金属离子及炎症反应。通过检测大脑组织、脑脊液和血液中的氧化应激标志物水平发现，AD各期均能观察到显著的氧化应激现象，且随着病程的进展而增强[6]。这说明氧化应激不仅是AD的早期事件，而且在AD全程起着重要作用。AD作为一种神经炎症性疾病，其炎症性表现包括小胶质神经细胞的激活、促炎症细胞因子水平的提高和星形胶质细胞异常增生。这些神经炎症反应致使活性氧自由基大量产生，加重了AD的神经元蛋白的变性，并最终加速神经元的凋亡及细胞死亡。另一方面，AD脑组织的抗氧化功能较正常弱，且衰老又使抗氧化剂还原型谷胱甘肽、维生素类、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等抗氧化酶类含量以及功能减弱，使活性氧自由基显著增加而加速沉积的Aβ和Ca2+超载致使线粒体的功能异常，导致不可逆的神经元损伤[7]。

近年来，AGM抗氧化作用引起人们的关注[8]。往大鼠脑内注射脂多糖(LPS)后释放多种炎性因子引起海马神经元的损伤，产生与AD类似的神经炎症反应，而给予AGM后神经系统星形胶质标志物表达增加，说明星形胶质细胞被激活[9]。正常情况下,星形胶质细胞参与维持血脑屏障的结构、神经元的物质代谢调节、转运活性氨基酸、维持细胞内外K+平衡以及调节和控制细胞内钙转运等。AGM可通过活化星形胶质细胞来发挥抗神经炎症的作用，从而降低氧化应激损伤。AGM能直接降低活性氧自由基水平、抑制Ca2+内流降低钙超载并抑制Aβ的蓄积。AGM还能通过增强AD脑内抗氧化能力来减少氧化应激的影响，这是由于AGM能通过刺激释放谷胱甘肽等多种抗氧化物质来发挥抗氧化作用，从而保护神经元免受氧自由基诱导的损伤。

1.2AGM对胰岛信号传导通路的调节

胰岛素及其受体广泛存在于中枢神经系统中，并介导脑内多种生物效应，对于神经系统的生长发育、脑内糖代谢、学习与记忆功能具有重要作用。临床研究发现，随着病情的发展，AD患者中枢神经系统内胰岛素、胰岛素样生长因子1基因和2基因表达均出现下降。神经元树突胰岛素受体分布减少，导致胰岛素信号传导异常。因此，胰岛素信号通路的改变在AD的病理生理过程中起重要作用[10]。另外，AD患者还会出现胰岛素受体底物1功能障碍以及胰岛素抵抗。胰岛素受体底物1与Aβ斑块成负相关。同时胰岛素降解酶参与Aβ的降解，而胰岛素信号通路参与调解胰岛素降解酶的生成。当胰岛素信号通路发生异常时，胰岛素降解酶的生成明显被抑制，其活性降低，从而抑制Aβ的降解。Aβ不仅具有神经毒性，损害突触，还能使胰岛素受体下调，降低对胰岛素的敏感性。同样，Tau蛋白也受胰岛素的影响，给AD伴有2型糖尿病的患者注射胰岛素增敏剂曲格列酮后， Tau蛋白磷酸化水平降低[11]。AGM能与胰岛中的咪唑啉受体结合，阻滞胰岛β细胞质膜上ATP敏感K+通道的K+外流，而引起膜的去极化，促进胰岛素的分泌，从而调节胰岛素信号通路，使胰岛素降解酶增加，减少Aβ的沉积。由于AGM的神经保护作用能使神经细胞上的胰岛素受体分布趋于正常，有利于脑内糖代谢恢复，减弱胰岛素抵抗。 AGM也可以使胰岛素受体底物1的磷酸化水平增加，减少Aβ的聚集，并使Tau蛋白磷酸化程度降低，从而改善认知与记忆功能[12]。高血糖是AD发病的重要因素，2型糖尿病与AD有多重共同特征，包括活性氧自由基对线粒体的损伤，使糖尿病患者罹患AD的风险增高5倍。AGM可通过增加对胰岛素的敏感性、增加胰岛素的分泌和降低血糖来改善AD的症状。

1.3AGM可防止或延缓AD神经细胞的凋亡

兴奋性离子型氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸和亮氨酸等)是广泛存在于哺乳动物中枢神经系统的兴奋性神经递质，参与兴奋传递、学习与记忆的形成。兴奋性氨基酸NMDA受体对Na+、K+及Ca2+均有高的通透性。AD患者脑内神经元细胞内Aβ的蓄积会使兴奋性离子型氨基酸代谢紊乱，神经细胞内的谷氨酸或天冬氨酸增多，产生神经兴奋性毒性。此种兴奋毒性可导致Na+通道开放，Na+内流，在1～2 h内出现急性神经细胞肿胀，甚者溶解，造成神经元细胞的急性死亡，此为急性神经元变性。另一种为慢性神经元变性，此类型的变性与线粒体功能不全有关，其原因为当线粒体功能不全NMDA受体受损导致细胞内钙稳态的破坏，使淀粉样蛋白前体的加工、tau蛋白的去磷酸化和降解、神经递质的释放和记忆的形成等一系列依赖于钙的生化过程出现异常，都将加快 AD的发生和发展。

AGM可作为NMDA受体的拮抗剂抑制兴奋性离子型氨基酸的神经兴奋毒性，具有神经保护作用。在大鼠脑缺血时，精氨酸脱羧酶的含量在短时间上升7倍。精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧基，使脑内AGM的含量增高。提示内源性AGM参与应激反应，通过拮抗NMDA受体能保护急性脑缺血对神经细胞的损伤。在细胞水平，AGM能够减少原代培养的大脑神经元氧糖剥夺/复氧损伤模型的局部缺血损伤所致的神经元死亡，其主要机制是避免NMDA受体诱导的神经元细胞死亡。

1.4AGM对AD学习与记忆功能损伤的改善作用

AD是一种进行性的认知功能障碍和以记忆力损害为主的中枢神经系统退行性病变。病理学发现，AD患者的记忆环路有选择性损害。实验[13]证明，水迷宫训练的大鼠海马CA1区和齿状回内AGM含量高于随意游泳的大鼠，经过定位航行训练的大鼠CA1区的AGM水平提高更明显。在水迷宫训练过程中，大鼠海马内的AGM水平是随意游泳大鼠的6倍[14]。由此可见，AGM在学习与记忆中有重要的作用。

一氧化氮(NO)引起的神经细胞损伤是神经退行性疾病的致病环节之一。当给予大鼠外源性AGM后，其学习认知能力有显著提高,并降低海马齿状回及大脑皮质内一氧化氮合酶(NOS)活性。AGM治疗AD大鼠4～6周后，可降低海马齿状回内NOS活性和改善学习与记忆功能，而对老年大鼠长期使用AGM效果不明显[15]。因此,外源性AGM可能有选择性改善AD大鼠的学习与记忆功能。

1.5AGM对胆碱能神经元的保护作用

乙酰胆碱(Ach)参与学习和记忆过程。AD基底前脑区的胆碱能神经元丢失引起乙酰胆碱的合成、储存和释放减少，从而导致以记忆和识别功能障碍为主的多种临床表现；同时也累及胆碱能系统中的有关酶，如海马中生成Ach的乙酰胆碱转移酶活性明显降低[16]。AGM能改善东莨菪碱引起的记忆损伤，这与AGM调节海马内细胞外信号调节酶以及致使东莨菪碱诱导的苏氨酸失活有关[17]。链脲霉素致AD大鼠模型中， AGM不仅使AD大鼠学习记忆功能恢复，而且氧化应激水平和胆碱酯酶的活性均出现降低[18]。

2AGM能改善帕金森病的症状

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常见的运动功能障碍性神经退行性疾病和老年性神经退行性疾病，其病理学特点之一是黑质致密部多巴胺能神经元的缺失。临床症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态的异常。兴奋性离子型氨基酸的神经毒性可阻碍多巴胺神经元的信号传递，从而导致PD加重。金刚烷胺作为NMDA受体的阻断剂能缓解PD的症状[19]。酪氨酸羟化酶是多巴胺合成过程中重要的限速酶，AGM能通过增强酪氨酸羟化酶的活性来促进多巴胺的分泌，改善PD的症状。

在鱼藤酮所致的PD模型中，AGM同样产生缓解PD症状的效果。在给予PD模型AGM后，鱼藤酮引起的氧化应激明显降低。AGM能防止鱼藤酮导致的核因子-κB(NF-κB)易位与线粒体膜电位的损耗，阻止鱼藤酮引起的NF-κB的运输和线粒体酶的消耗。另外，AGM能降低鱼藤酮引起的凋亡因子(半胱氨酸蛋白酶-3、Bax基因和细胞色素c)的增加反应[20]。近期研究[21]发现，通过傅里叶变换频谱分析法分析后，AGM也能明显阻止鱼藤酮引起的氧化还原反应和蛋白质结构水平的细胞损伤。以上实验结果支持AGM在治疗PD中的作用。

3结语

总之，AGM作为一种哺乳动物体内发挥诸多生理作用的神经递质和/或调质，对神经退行性疾病具有保护作用。其主要作用机制包括：1)AGM能发挥抗神经炎症的作用，降低氧化应激损伤，同时还能增强脑内抗氧化能力。2)AGM能够调节胰岛素信号通路，增加胰岛素的敏感性，改善脑神经的供能，并且能抑制Aβ的蓄积和降低Tau蛋白的磷酸化。3)AGM能作为NMDA受体的拮抗剂抑制兴奋性离子型氨基酸的神经兴奋毒性，避免NMDA受体诱导的神经元细胞死亡。除此以外，AGM还能通过降低NOS活性、保护胆碱能神经元等多种途径来提高AD的学习与记忆功能。4)AGM能通过增强酪氨酸羟化酶的活性来促进多巴胺的分泌，改善PD的症状。

综上所述，AGM在预防和治疗神经退行性疾病中具有重要价值，可能会成为药物治疗多种中枢神经系统紊乱的重要靶点，对于神经退行性疾病的治疗具有深远的意义。但关于AGM对神经退行性疾病保护作用的研究因其机制复杂，仍停留在动物实验阶段。将AGM用于临床治疗神经退行性疾病还需更多的实验依据与临床研究。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.032

*基金项目：四川省教育厅科研基金资助项目(No:12ZB204；15ZA0251); 成都医学院自然科学基金 (No:CYZ14-010)

通信作者：△杨永录， E-mail:ylyang9@sohu.com

【中图分类号】R741

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1552.020.html

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