活血化瘀方治疗偏头痛的基础及临床研究进展

潘旭鸣，黄益麒，黄阿棋，鲍晓东

（浙江中医药大学，浙江杭州310053）

活血化瘀方治疗偏头痛的基础及临床研究进展

Progress of clinical and basic research on migraine treated with promoting blood circulation to remove blood stasis prescription

潘旭鸣，黄益麒，黄阿棋，鲍晓东

（浙江中医药大学，浙江杭州310053）

●“太阳每天都是新的”。河流的不断流动使谁都无法“两次踏进同一条河流”。习惯于竖着切苹果的人永远也不会发现苹果内的五角星图案。固有的学科知识有时会成为你难以脱掉的有色眼镜，请想一想它的局限，再看一看其他学科的发展，创意和灵感就产生了。

偏头痛；活血化瘀；基因表达；血液流变；血管舒缩异常

偏头痛是一种常见的有明显家族聚集性的神经血管疾病，属于中医学的“头痛”“头风”“脑风”“首风”“偏头痛”范畴。其发病机制复杂，成因目前学界仍无定论。中医理论认为“久病必瘀”。倪世秋［1］通过大量的文献研究进行用药规律统计后发现，活血化瘀药从宋代前直至现代的使用频率有随着朝代递增的特点，目前已达到27.8%，可见血瘀证已经是目前偏头痛治疗过程中不可忽视的重要证型。故本文将对活血化瘀法治疗偏头痛进行纵向分析，从分子生物学改变到临床疗效综述如下。

1 基因表达

现已证明偏头痛先兆期患者体内血小板聚集性明显增加，释放5-HT，导致血管收缩，大脑血流减少，从而产生先兆期症状。5-HT大部分被代谢成无活性的5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）并经尿排泄，故发病高峰期血管反射性过度扩张，出现剧烈头痛。人脑内5-HT1D受体在基底神经节和黑质中均有较高的表达［2］，鉴于5-HT1D受体激动剂曲坦类药物在偏头痛的治疗中具有一定的疗效，故有研究者推测活血化瘀方亦可能以同样方式或通过提高5-HT1D受体表达从而达到治疗的目的。如万莉红等［3］以活血祛风止痛方大川芎丸提取物作用于人神经胶质细胞，结果显示人神经胶质细胞5-HT1D受体表达显著提高（P＜0.01），提示大川芎丸的作用机制可能在于使颅内神经元轴突神经末梢的5-HT1D受体表达增加而产生缩血管效应，达到止痛的效果。但在文献研究中亦可发现，如王宝祥等［4］检测32例偏头痛患者外周血淋巴细胞5-HT1D受体基因表达，发现偏头痛患者发作期此基因表达阳性率显著上升。同时其采用活血化瘀方新正天丸（红花、桃仁、当归、麻黄、附子、鸡血藤、细辛、川芎、白芍等）治疗31例偏头痛患者，结果显示治疗后5-HT1D受体基因表达明显下降（P＜0.01）［5］。结果似乎与万莉红等的研究相矛盾。进一步探究可发现，万莉红等研究着眼于神经胶质细胞这种颅内环境，而王宝祥研究重点在外周血中5-HT系统，由于血脑屏障的存在，外周血中5-HT很难进入中枢神经系统，使得中枢和外周血各拥有一套独立的5-HT生成、代谢系统，并与相应的受体结合而发挥作用。由于外周血5-HT的作用与消化系统关系密切，是否提示外周血5-HT1D受体表达的变化与偏头痛的消化系统症状如呕吐等相关则更待进一步研究。

与此同时，对于5-羟色胺转运体（5-HTT）基因多态性与偏头痛关联性的研究结果不一。王贤琦等［6］使用系统评价方法评估5-HTT可变数目串联重复序列（VNTR）多态性和偏头痛的关系，最终纳入4个研究，提示5-HTT VNTR多态性增加了偏头痛的发病风险。而刘若伟等［7］对5-HTT基因多态性与偏头痛的关系进行广泛的系统评价，最终12项研究纳入分析，结果显示暂未发现5-HTT基因多态性与偏头痛患病风险有关。故有关5-HTT基因多态性与偏头痛的关系尚需大样本研究进一步验证。

除5-HT相关基因以外，对于c-fos、c-jun基因的研究也证实了血瘀型偏头痛在基因表达上的病理学基础。c-fos、c-jun为两类基因家族，同属于即刻早期基因（IEGs）。IEGs表达产物是细胞核内第三信使，在细胞间信号传导过程中发挥重要的生理作用。在体外实验发现，c-fos、c-jun基因能被一系列刺激，包括创伤、缺血、抽搐和感觉刺激诱导表达。在IEGs与偏头痛的关系研究中，Moskowitz发现偏头痛期间，三叉神经核尾部内的c-fos基因表达增加［8］。马民［9］通过大量文献研究，发现血瘀证的发生发展与c-fos、c-jun基因的异常表达密切相关。谢辉等［10］则以血府逐瘀汤灌胃动脉粥样硬化模型家兔，实验组c-fos、c-jun基因表达同模型组相比显著降低（P＜0.05），也从侧面证实了c-fos、c-jun基因表达与血瘀证的相关性。任永欣等［11］以活血化瘀、平肝息风方剂头风饮（川芎、天麻）灌胃硝酸甘油型实验性偏头痛动物模型，造模后大鼠脑干c-fos、c-jun基因表达显著增强，实验组灌胃后c-fos、c-jun基因表达显著低于模型组（P＜0.05）。

2 血液流变学改变

从血液流变学角度分析，由于血瘀证患者可能有血液黏度的高低之分，血浆黏度的高低之分，红细胞沉降率快慢之分等，故临床上提出可将血瘀证分成血瘀证Ⅰ型（血瘀证高流变性型）和Ⅱ型（血瘀证低流变性型）［12］。对于血瘀证偏头痛患者，王玉萍等［13］通过对150例患者以及150例健康人的血液流变学指标进行检测，结果证实除红细胞沉降率无明显改变外，偏头痛患者其他的血液流变学指标均明显高于正常对照组（P＜0.01），即患者体内血液流变存在高黏滞状态。侯延丽［14］对偏头痛患者血液流变性变化与中医辨证分析结合分析发现，瘀血型偏头痛患者高低切变率的全血黏度、血浆黏度及血栓干重与正常组比较差异有统计学意义，纤维蛋白原亦有显著增高。以上研究提示在血瘀证偏头痛患者中均不同程度存在血液高流变性，临床多属血瘀证I型，故治疗时应注意改善血液黏度以减轻症状。在血液流变存在高黏滞状态的成因方面，邓初树等［15］对37例偏头痛患者进行了血小板膜黏附分子表达的检测，发现血小板膜黏附分子无论在偏头痛发作期还是间歇期表达均较正常组高（P＜0.01），暗示血小板活化在偏头痛发病中具有重要意义，同时也提示了血液流变高黏滞状态的原因与血小板的活化相关。

由于偏头痛患者在先兆期血小板被大量活化，血小板膜黏附分子表达，同时释放大量5-HT，导致大血管反射性收缩，同时5-HT又能舒张小血管，使毛细血管通透性增加，导致血浆外渗，血管内血液浓缩，血液黏度增高。血液黏度增高，血管内血液流速减慢，红细胞及血小板聚集性增高，从而造成局部缺血缺氧，导致大脑血供不足，产生恶性循环。故抑制血小板活化，从而减少偏头痛先兆期5-HT释放，降低血液流变的高黏滞状态是停止此恶性循环的关键。周明眉等［16］从血液流变学和血流速度评价化瘀祛风止痛方大川芎丸对偏头痛治疗的方药协同作用，证实了活血止痛药川芎具有较强调节血液流变性和血流动力学的作用。郑万利［17］以血府逐瘀汤加味治疗偏头痛78例，治疗前后患者经颅多普勒检测结果显示，血液流速显著高于治疗前（P＜0.05），且改善效果优于西药治疗组（P＜0.05）。朱成全等［18］发现活血化瘀方新正天丸能显著降低血小板黏附分子的表达（P＜0.01），从而抑制血小板的活化，达到治疗偏头痛的目的。段浩等［19］采用血府逐瘀汤治疗36例偏头痛病人，痊愈15例，症状改善21例，同时治疗前后血液流变学指标显示，血府逐瘀汤能显著改善血液流变的高黏滞状态（P＜0.05）。可见，活血化瘀方治疗偏头痛可以显著改善偏头痛患者血液流变的高黏滞状态，从而达到治疗目的。

3 血管舒缩水平异常

有研究发现，伴有先兆偏头痛患者先兆期与发作期血管舒缩水平不一，由于患者先兆期体内大量5-HT的释放，导致大血管收缩，小血管及毛细血管扩张，从而产生先兆期症状；发作期则由于5-HT快速在体内被代谢为无活性的5-HIAA，随尿排出，使大血管反跳性扩张过度，从而产生搏动样头痛的表现。故调节发作前后患者体内5-HT水平，减少血管的异常舒缩成为治疗的关键之一。单胺类递质5-HT、5-HIAA、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等与血管舒缩运动密切相关，谢炜等［20］采用荧光分光光度法检测35例偏头痛患者血浆及血小板单胺类递质变化，结果显示不同的单胺类递质在偏头痛发生发展过程中有着不同的变化，且各种递质血浆内含量发病前后比较差异有统计学意义。李松海［21］以血府逐瘀汤灌胃利血平化偏头痛小鼠模型，发现对于偏头痛急性发作期小鼠，血府逐瘀汤具有良好的改善外周血及颅内5-HT过度降低的作用（P＜0.05），同时亦能显著提高小鼠痛阈值，延长凝血时间，改善血液高凝状态。崔煜等［22］采用加味血府逐瘀汤联合西比灵治疗偏头痛发作期患者40例，患者血浆5-HT含量从治疗前（74.32±16.75）mg/L增高至（117.74± 16.66）mg/L（治疗前后比较P＜0.05），治疗组总有效率为85.00%。在改善偏头痛发作前后血管舒缩性方面，张洪涛等［23］以补阳还五汤治疗偏头痛患者36例，发现偏头痛患者血浆内皮素（ET）水平较正常人显著增高，降钙素基因相关肽（CGRP）水平显著降低，同时伴有血管舒缩水平异常。中药组治疗后患者ET水平相比治疗前极显著降低（P＜0.01），CGRP水平则相比治疗前增高（P＜0.01），且均优于西药组（P＜0.01），故推测补阳还五汤能通过调节血管活性物质CGRP、ET水平，改善血管的异常舒缩状态，从而达到缓解偏头痛的作用。

4 改善偏头痛患者抑郁、焦虑等伴随症状的研究

血瘀型偏头痛患者在发病过程中血浆5-HT的变化与偏头痛症状变化密切相关，5-HT作为单胺类递质，其变化在抑郁症发病机制中得到广泛的认同［24］。有研究显示，与正常人群对照，偏头痛人群在90项症状自评量表（SCL-90）总分及躯体化、焦虑、抑郁、敌对和恐惧等因子分与其血浆5-HT浓度呈显著正相关性，说明偏头痛患者并发抑郁和焦虑症状及情绪障碍与血浆5-HT有关［25］。同时，姜婷婷等［26］采用自拟“化瘀祛风、补虚除湿”方“头痛新1号”，结合抑郁及焦虑自评量表（SDS、SAS）监测服药治疗期间患者精神抑郁程度，结果表明，治疗后除头痛程度、发作频率及持续时间与治疗前相比有显著改善外，患者抑郁程度评分在治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.001），而西药对照盐酸氟桂利嗪组则对于抑郁情绪的改善无明显变化，证明活血化瘀方在治疗偏头痛的同时可以缓解患者的焦虑、抑郁症状。由于目前相关临床研究文献尚不充分，治疗过程中单胺类递质、情绪变化及血瘀型偏头痛间关系的研究并未深入，故活血化瘀方改善偏头痛患者抑郁、焦虑情绪的机制有待进一步的探索。

5 问题与展望

目前活血化瘀法已广泛应用于临床偏头痛的诊治过程中，但仍存在不足之处，如活血化瘀法治疗偏头痛的基因水平研究不够深入；实验研究中缺少可靠的中医证候偏头痛模型，难以体现中医辨证论治的特点；活血化瘀药中有效成分研究不足等。更重要的是，如何对活血化瘀药物进行符合现代药理学的界定，以及在活血化瘀法的大框架下对活血化瘀中药进行严格的实验室指标测定，并通过血小板黏附分子表达、血黏度等血液生化指标推测药物的分子机制。同时从处方角度看，在治疗血瘀证偏头痛的过程中，非活血药是否起到辅助甚至主要作用，例如血府逐瘀汤中柴胡的现代药理学研究表明，柴胡皂苷亦具有一定的镇静镇痛作用等。故在今后的中药药理学研究中仍然需要更加严格规范的大规模、高质量、随机控制的临床试验，为活血化瘀法治疗偏头痛的现代药理研究和中医临床推广提供理论依据。

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（编辑：翟春涛）

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1671-0258（2016）04-0068-04

2014年浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划（2014R410043）

潘旭鸣，本科在读，E-mail：pxm20@126.com

鲍晓东，副教授，硕士研究生导师，E-mail：651330003@qq.com