鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察

张义红　井凤玲

430012　武汉　解放军第四五七医院感染科(张义红)；空军西安指挥所医院(井凤玲)



鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察

张义红井凤玲

430012武汉解放军第四五七医院感染科(张义红)；空军西安指挥所医院(井凤玲)

【摘要】目的观察鳖甲煎丸联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者肝功能、血清肝纤维化指标、细胞免疫功能的影响。方法115例慢性乙型肝炎患者随机分为两组，治疗组59例给予鳖甲煎丸3 g/次，3次/d，口服，ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，疗程48周；对照组56例给予ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，疗程48周。治疗前后检测肝功能、肝纤维化指标及细胞免疫功能。结果治疗组治疗后血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)较治疗前明显下降(P均<0.001)，且下降幅度明显优于对照组(P均<0.05)；治疗组治疗后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、球蛋白明显降低(P均<0.05)，外周血CD4+、CD4+/CD8+明显升高(P均<0.05)，CD8+明显下降(P<0.05)。结论鳖甲煎丸联合ETV能够促进肝功能恢复，提高机体细胞免疫功能，改善血清肝纤维化指标，安全性与耐受性良好，疗效上显著优于对照组。

【关键词】鳖甲煎丸；恩替卡韦；慢性乙型肝炎

乙型肝炎病毒在肝细胞内复制引起肝细胞病理损伤是肝纤维化形成的启动因素。在慢性乙型肝炎(CHB)病程中肝纤维化十分常见。CHB患者肝纤维化的形成来源于宿主与病毒相互作用导致的持续性肝损伤，此时如果及时消除病因并适当的抗肝纤维化治疗，肝纤维化的进展就可被缓解甚至逆转。若不作处理，肝纤维化则可能逐渐进展成肝硬化，进而影响患者的预后。恩替卡韦分散片(ETV)是一种鸟嘌呤核苷类似物，能抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆转录酶，是目前公认的抗乙型肝炎病毒一线药物之一，但其逆转肝纤维化的功能尚不明确。鳖甲煎丸是有代表性的中药复方制剂，具有化瘀解毒、软坚散结、活血祛瘀、益气养血之功效，能阻断、逆转肝纤维化，改善肝功能，调节免疫。探讨了鳖甲煎丸联合ETV治疗CHB患者对肝纤维化的影响，现将结果总结报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选择我院2012 年6月—2014 年 7月住院及门诊患者115 例， 所有患者均符合2010 年12 月由中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南 》[1]的标准， 将其随机分为两组。治疗组59例，男48例，女11例；平均年龄44.6岁；病史3～15年。对照组56例，男45例，女11例，平均年龄42.5岁；病史2～15年。所有患者治疗前6个月及治疗过程中不用其他抗病毒药物和抗肝纤维化药物。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治疗方案：治疗组59例口服鳖甲煎丸(武汉中联药业集团股份有限公司)，3 g/次，3次/d，口服，恩替卡韦片(博路定，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 mg，1次/d，口服，疗程48周；对照组56例，恩替卡韦片0.5 mg 1次/d，口服，疗程48周。

2. 检测方法：采用免疫荧光法检测血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN，试剂盒由上海昕辉科技发展有限公司提供。采用东芝TBA-120FR全自动生化分析仪检测肝功能。用美国Beckman Coulter公司EPICS XL型流式细胞仪检测外周血T细胞亚群(CD4+、CD8+)。

3. 观察指标：(1)肝功能指标(ALT、TBil、Alb、G)；(2)血清肝纤维化指标(HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN)；(3)外周血T细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；(4)不良反应。

三、统计学处理

结果

一、两组治疗前后肝功能变化比较

两组治疗前各指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗前后ALT差异有统计学意义(P<0.001)；治疗48 周后治疗组与对照组 ALT、球蛋白比较差异有统计学意义(P均<0.001)。 见表1。

二、两组治疗前后血清肝纤维化指标变化比较

两组治疗前各指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗前后HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 比较差异有统计学意义(P均<0.001)；治疗组与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P均<0.005)。 见表2。

三、两组治疗前后 T 淋巴细胞亚群指标比较

两组治疗前各指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗后外周血CD4+、CD4+/CD8+明显升高(P均<0.05) ，CD8+明显下降(P<0.05)。见表3。

四、不良反应

治疗期间定期复查血常规、尿常规、肾功能均无异常改变。

表1　两组慢性乙型肝炎患者治疗前后肝功能变化比较(±s)

注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；TBil：总胆红素；t1、P1值为治疗组治疗后与对照组治疗后比较

表2　两组慢性乙型肝炎患者治疗前后血清肝纤维化指标比较(±s，μg/L)

注：HA：透明质酸，PCⅢ：Ⅲ型前胶原，LN：层黏连蛋白，Ⅳ-C：Ⅳ型胶原；t1、P1值为治疗组治疗后与对照组治疗后比较

表3　两组慢性乙型肝炎患者治疗前后

注：t1、P1值为治疗组治疗后与对照组治疗后比较

讨论

肝纤维化是慢性肝炎进展为肝硬化的必经阶段，肝纤维化是可逆的，而肝硬化是不可逆的。肝纤维化的主要发病机制是肝细胞外基质(ECM)过度增生和异常沉积。各种病因引起肝细胞发生坏死和炎症刺激时，导致ECM合成与降解平衡破坏，ECM合成增多和(或)降解减少，沉积在肝内引起肝纤维化[2]。血清HA、IV型胶原及LN是反映肝细胞ECM代谢的血清学指标，与肝纤维化程度有明显的相关性，是当前判断抗纤维化疗效的一种非创伤性指标。HA是反映肝纤维化相关性和灵敏度最好的指标，肝纤维化时血清HA水平升高是肝星状细胞对其分布增加、肝血窦毛细血管化及肝血窦内皮细胞损害导致肝脏对HA摄取和降解减少所致，血中HA含量升高可反应肝纤维化程度[3]。LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，在肝内与IV型胶原共同分布，主要反映是肝纤维化形成中的纤维化活性，其血清值是反映基底膜更新率指标，可提示肝窦的毛细血管化和汇管区纤维化[4]。IV型胶原是构成基底膜的主要成分。肝纤维化时肝内IV型胶原合成增多并大量沉积，致使肝窦毛细血管化，被认为是反映基底膜胶原更新率的指标。其血清成分的检测对判断肝纤维化具有较高的敏感度(79%)和特异度(82%)[5]。大量研究表明此3项血清指标与肝组织学检查存在一定的相关性。

鳖甲煎丸是用于治疗肝纤维化具有代表性的中药复方制剂之一，其主要成分为鳖甲胶、阿胶、蜂房(炒)、鼠妇虫、土鳖虫(炒)、蜣螂、硝石、柴胡、黄芩、半夏(制)、党参、干姜、厚朴、桂芝、白芍(炒)、射干、桃仁、牡丹皮、大黄等，方中鳖甲除邪养正、活血化瘀、软坚散结，硝石、土鳖虫、蜣螂、鼠妇虫、桃仁、牡丹皮共奏破血化瘀、散结之力，党参、阿胶补益气血而扶养正气，柴胡、黄芩、白芍调达肝气而和少阳，半夏、厚朴解郁气而散结。诸药合用，能疏通脉络、清除肝内淤积、改善肝内微循环，能减少成纤维细胞生长因子的合成，进而减少ECM的沉集，促进肝细胞生长因子的表达，诱导ECM的降解，抑制ECM合成，并能降低血清ALT、AST活性及减轻肝细胞变性坏死，从而使肝组织纤维化病变程度减轻或逆转[6]。然而，抗肝纤维化药物只有在积极进行病因治疗基础上才会发挥更理想的效果[7]。ETV分散片是一种鸟嘌呤核苷类似物，是目前公认的抗乙型肝炎病毒一线药物之一 ，ETV主要经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二膦酸盐，该活性代谢产物可竞争抑制HBV DNA多聚酶，从而抑制HBV复制，改善肝脏炎症活动度，对抗肝纤维化十分重要[8]。致敏T细胞与相应抗原再次相遇时，通过细胞毒性淋巴因子杀伤病原体及其所寄生的细胞，对细胞内寄生病原体的清除，细胞免疫起重要作用[9]。

本研究显示，治疗组治疗48周后血清ALT与治疗前相比显著降低(P<0.05)， 肝纤维化指标HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C与治疗前比较显著降低(P<0.05)；治疗组治疗48 周后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，与国内其他报道相似[10-12]；治疗组治疗后CD4+、CD4+/CD8+明显升高(P<0.05)，CD8+明显降低(P<0.05)， 提示鳖甲煎丸对慢性病毒性肝炎不仅有保护肝细胞、抗纤维化作用， 而且能改善机体免疫细胞的功能。鳖甲煎丸联合ETV治疗较单一抗病毒治疗更能显著提高抗肝纤维化的治疗效果，值得进一步观察远期疗效。

参考文献

1 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).实用肝脏病杂志, 2011, 14:81-89.

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3 Massart C,Bendavid C,Gibassier J,et al. Importance of the functional sensitivity determination of a serum hyaluronic acid assay for the prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome.Clin Chem Lab Med, 2006,44: 505-507.

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5 贾继东, 尹珊珊.肝纤维化的诊断和治疗进展.临床内科杂志,2002,19:244-247.

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9 杨绍基,任红,等.传染病学. 第7版. 北京: 人民卫生出版社，2008:1-4.

10袁吉吉. 安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效观察.传染病信息,2006,19:87.

11任俊涛. 阿德福韦酯片联合安络化纤丸治疗肝纤维化疗效分析与评价.临床合理用药，2011,4:33.

12戴永利,张健,李海英.安络化纤丸对慢性肝炎患者肝纤维化指标的影响. 医药产业资讯, 2006,3:22.

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-09-06)

通信作者：井凤玲，Email：304028828@qq.com

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