甲基强的松龙治疗乙型肝炎肝衰竭5例

210029　江苏南京　江苏省中医院感染科(袁征，乔飞，徐祥涛)；226601　江苏南通　海安县中医院(姚志刚)



甲基强的松龙治疗乙型肝炎肝衰竭5例

袁征乔飞徐祥涛姚志刚

210029江苏南京江苏省中医院感染科(袁征，乔飞，徐祥涛)；226601江苏南通海安县中医院(姚志刚)

病例1：男性，31岁，因“乏力、纳差伴眼黄、身黄、尿黄1周”于2013年7月17日入院。既往“HBeAb(+)乙型肝炎携带”病史10年。入院时极度乏力，纳差，无瘙痒，小便黄，无陶土样便。体检：体重:85Kg。全身皮肤及巩膜重度黄染，腹平软，未及包块，无压痛及反跳痛，肝区无叩击痛，肝浊音界无缩小。辅助检查：ALT 3672 U/L，TBil：214.5 μmol/L, HBV DNA 2.66×105拷贝/mL,PTA:39%。诊断为慢加亚急性肝衰竭。入院后予首剂甲基泼尼松龙160mg qd静脉滴注，同时予恩替卡韦0.5mg qd口服，头孢曲松预防感染及其他对症支持治疗。7月20日患者肝功能迅速恢复： ALT 1 876 U/L， TBil 194.1 μmol/L, 7月22日、24日激素用量两次减半量后复查肝功能： ALT：596 U/L，TBil：117.9 μmol/L,至7月30日激素用量减为8 mg，1次/d，口服维持治疗至8月19日出院，复查肝功能： ALT 59 g/L，TBil：32.1 μmol/L，PT正常，7月25日行B超引导下肝穿刺活检，其病理表现(附图)：肝细胞肿胀，水样变性，肝细胞局部碎片状坏死，汇管区多量急慢性炎细胞浸润，局部胆汁淤积。

病例2：男性，24岁，因“发现乙肝标志物阳性7年余，身目尿黄一周”于2013年12月30日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史7年余。入院时乏力，纳差，胃脘不适。体检：体重86 kg。全身皮肤及巩膜黄染，腹部软，无压痛反跳痛，肝区叩击痛，肝浊音界无缩小。辅助检查：B超：胆囊壁粗、增厚，脾大。ALT 3641 U/L，TBil 181 μmol/L，HBV DNA:3.45×106IU/Ml, PTA：38.6%，诊断为慢加亚急性肝衰竭，治疗予甲基强的松龙160 mg，1次/d，静脉滴注，恩替卡韦0.5 mg，1次/d，口服，头孢噻肟抗感染及其他对症支持治疗。2 d后肝功能迅速恢复： ALT 1 455 U/L，TBil 147.9 μmol/L，PT 18.8 s，甲基强的松龙逐渐减量，1月8日改为甲基强的松龙8 mg，1次/d，口服，期间ALT逐步下降，PT恢复正常，但TBil反跳，1月11日： ALT 164 U/L，TBil 250.8 μmol/L，1月12日大便涂片发现真菌孢子，停用甲基强的松龙及抗菌药，予氟康唑抗真菌治疗，之后TBil逐渐下降，至1月28日出院时ALT 72 U/L，TBil 82.4 μmol/L，PT 13.8 s；HBV DNA 3.62×103IU/mL。门诊随访，后肝功能恢复正常。1月9日曾行B超引导下肝穿刺活检，病理示：肝细胞肿胀，伴毛玻璃样变性及淤胆，见点状坏死，局灶见桥接坏死，汇管区急慢性炎细胞浸润。

病例3：男性，31岁，因“反复乏力、纳差1年，伴眼黄、尿黄1周”于2011年7月4日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史1年。体检：体重:84 kg。巩膜黄染，肝区叩击痛，肝浊音界无缩小。辅助检查： ALT 2 340 U/L， TBil 171 μmol/L, HBV DNA 8.1×103拷贝/mL,PTA 28.3%。诊断为慢加亚急性肝衰竭。给以甲基强的松龙120 mg qd静脉滴注，拉米夫定100 mg，1次d，口服，及其他对症支持治疗。7月7日激素减至80 mg，1次/d，7月8日肝功能： ALT 1 253 U/L， TBil：142 μmol/L, PTA 25.6%，激素用量减至40 mg，1次/d，并予头孢哌酮舒巴坦(舒普深)预防感染。7月15日粪便检出真菌孢子，停舒普深，予氟康唑0.2 g，1次/d口服，甲基强的松龙减至20 mg，1次/d，其后每天激素用量减半至停用，患者肝功能迅速恢复。7月27日患者出现右侧额顶部带状疱疹，予更昔洛韦250 mg，1次/d静滴，7天后皮疹消退，肝功能恢复正常，出院。

病例4：男性，40岁，因“反复乏力、纳差2年，伴肝功能异常1日”于2011年7月20日入院。 “慢性乙型肝炎”病史2年。体检：体重:大于150 kg。巩膜黄染，腹部无压痛及反跳痛，肝区叩击痛。辅助检查：B超提示肝脏缩小， ALT 714 U/L， TBil 188 μmol/L, HBV DNA 2.1×107拷贝/mL, PTA 25%。诊断慢加亚急性肝衰竭。给以拉米夫定、舒普深及其他对症支持治疗，7月27日ALT 780 U/L， TBil 273 μmol/L，PTA 19.8%,首剂甲基强的松龙200 mg，1次/d静脉滴注， 7月29日患者黄疸逐步下降，激素减量为120 mg，1次/d，8月2日激素20 mg，1次/d治疗，后每两天减半。病程中患者出现低热，停舒普深，予氟康唑联合哌拉西林他巴唑坦(特治星)抗感染，8月8日复查：ALT 174 U/L，TBil 538.5 μmol/L, PTA 27.2%，WBC 11.6×109/L,但随后患者黄疸逐渐下降，病情趋于稳定。住院5个月后复查：ALT 23 U/L， TBil 36.2 μmol/L, PTA 52.2%，出院。

病例5：男性，45岁，因“反复乏力、纳差10年，腹胀 1周”于2011年8月19日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史10年。体检：体重：84 kg。巩膜黄染，肝区无叩击痛，肝浊音界无缩小。辅助检查：ALT 2 233 U/L，TBil 150.8 μmol/L, HBV DNA 5.7×104拷贝/mL，PTA 21.2%。诊断慢加亚急性肝衰竭。给以首剂甲基强的松龙160 mg，1次/d静脉滴注，拉米夫定、舒普深等治疗，8月22日患者并发肝性脑病昏迷，3 d后苏醒，醒后持续低热，予氟康唑治疗，激素用量逐渐减量至停药，9月5日患者TBil 531.3 μmol/L, PTA 30.1%，肺部CT：右肺中叶见一团块结节影，考虑并发曲霉菌感染，予伏立康唑长疗程治疗，10月29日停用，2012年1月15日复查：ALT 26 U/L，TBil 50 μmol/L, PTA 50.3%，予出院。

图1

图2

讨论乙型肝炎肝衰竭是由于宿主免疫系统对HBV感染的过度应答(免疫亢进)所引起的。HBV的高度复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，通过多种途径导致肝细胞坏死和凋亡[2，3]，HBV在该病的发病过程中起着始动作用[2]。因此，乙型肝炎肝衰竭患者应尽早开始抗病毒治疗[4]，以迅速降低HBV在机体持续复制而诱发亢进的免疫反应对肝细胞大量损伤，为肝细胞的修复和再生创造条件。但由于肝组织损伤严重，肝功能重度恶化，单纯抗病毒短期收益不显著，无法延缓肝衰竭急剧恶化的进程[5]。因此在肝衰竭早期，迅速减轻或延缓肝组织损伤，是治疗的关键。

肝衰竭发生是从免疫激进到免疫抑制的过程[3]，提示肝衰竭早期需要抑制过激的免疫反应，减轻炎症损伤。周小平等[6]认为肝衰竭早期使用糖皮质激素可明显提高救治有效率，缩短住院周期。上述5例患者，我们早期应用糖皮质激素治疗，短期内减轻了肝组织损伤，阻止了肝衰竭恶化。其中我们对病例1、病例2激素治疗约10 d后进行了肝组织活检，并未发现大块、亚大块坏死、肝窦扩张等典型肝衰竭的病理表现[7]，而见大量炎性细胞浸润，由此是否可验证糖皮质激素应用的合理性仍需大样本病理支持。对于糖皮质激素的用量，聂青和[8]推荐中剂量显效后逐渐减量的长程治疗。而我们认为，中小剂量的糖皮质激素应用，不能有效抑制机体免疫激进状态，推荐中大剂量早期冲击治疗，再根据患者病情变化逐渐减量，短期内停用糖皮质激素。上述5个病例，早期应用中大剂量甲基强的松龙冲击治疗，肝功能各项指标迅速恢复。 Fujiwara K等[9]曾报告10例严重的急性加重的慢性乙型肝炎患者，早期糖皮质激素联合核苷类似物治疗必需，短时间内常规脉冲治疗不足以挽救这类患者生命。对于肝衰竭的早期判断可参考我国2012年肝衰竭诊治指南[1]。我们认为，氨基转移酶迅速升高到较高水平、黄疸进行性加深及凝血功能明显下降可作为临床判断早期肝衰竭的重要标志，此时应依据病情考虑糖皮质激素的及时应用。

糖皮质激素在临床治疗过程中是一把双刃剑，肝衰竭患者机体免疫功能紊乱，使用激素后可诱发或加重感染；诱发消化道出血，增加因并发症导致的病死率；糖皮质激素能作用于HBV基因组中的皮质激素应答元件，直接刺激HBV复制及HBsAg的表达，加快和刺激肝衰竭的进展速度。有研究回顾性分析597例乙型肝炎肝衰竭患者，发现糖皮质激素早期应用可显著提高乙型肝炎肝衰竭患者生存率，二次感染和出血发生率并无显著改变[10]。张绪清等[11]将170例乙型肝炎肝衰竭前期患者分为激素治疗组与对照组，结果发现在治疗5 d、14 d、28 d时两组HBV DNA无差异。陈从新等[12]认为激素治疗的成败取决于强有力的支持疗法，因此在抗病毒治疗及有效控制不良反应的基础上，糖皮质激素治疗乙型肝炎肝衰竭并非禁忌。上述5例患者中4例出现真菌感染，其中1例出现带状疱疹，积极予对症及支持治疗后，患者病情逐渐稳定。病例4激素治疗似有延迟，且考虑体质量过大影响激素疗效。当然如何能够确保糖皮质激素激素的安全应用，还需要大样本的临床研究。

参考文献

1 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和肝病学分会重型肝病与人工肝学组．肝衰竭诊疗指南(2012年版)．中华移植杂志(电子版)，2013,7:40-48.

2 Lok AS，McMahon BJ．Chronic hepatitis B:update 2009．Hepatology，2009，50：661-662.

3 叶一农,高志良.乙型肝炎肝衰竭发生机制中的三重打击. 中华肝脏病杂志,2009,17：638-640.

4 Wang YM，Tang YZ． Antiviral therapy for hepatitis B virus associated hepatic failure．Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8：17-22.

5 王菲，王柏芳，王炳元.慢性乙型病毒性肝炎肝衰竭抗病毒治疗的利与弊.胃肠病学和肝病学杂志,2012，21：887-891.

6 周小平, 李惠珍, 杨生义.糖皮质激素在肝衰竭中应用的临床研究.中西医结合肝病杂志,2013，23：22-24.

7 刘旭华, 郑素军, 祖可佳，等.91例慢性乙型重型肝炎肝衰竭患者的临床病理分析.中华肝脏病杂志,2010，18：721-725.

8 聂青和.糖皮质激素在肝衰竭治疗中的地位.中华肝脏病杂志,2012， 20：414-415.

9 Fujiwara K, Yasui S, Okitsu K, et al.The requirement for a sufficient period of corticosteroid treatment in combination with nucleoside analogue for severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. J Gastroenterol,2010，45: 1255-1262.

10He B, Zhang Y, Lu MH, et al. Glucocorticoids can increase the survival rate of patients with severe viral hepatitis B: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol,2013，25: 926-34.

11Zhang XQ,Jiang L,You JP,et al.Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure. Hepatology Research，2011，41: 46-53.

12陈从新, 郭顺明, 刘波,等.糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察.中华肝脏病杂志,2003，11：37-40.

(本文编辑：赖荣陶)

(收稿日期：2015-11-02)