重叠综合征临床诊治现状

201508　上海　复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科



·综述·

重叠综合征临床诊治现状

李强黄玉仙陈良

201508上海复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科

自身免疫性肝病包括两大类：一类以肝细胞损伤为主，典型代表是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)；另一类以胆汁淤积为主，典型代表是原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis，AIC)[1]。两大类自身免疫性肝病通常具有各自典型的临床表现、生化学、免疫学和病理学特征。然而，少数患者可兼有2种自身免疫性肝病的临床特点，这部分患者我们称之为重叠综合征[1]。重叠综合征包括AIH-PBC重叠综合征、AIH-PSC重叠综合征、AIH-AIC重叠综合征和PBC-PSC重叠综合征四大类。其中，以AIH-PBC重叠综合征最为常见；AIH-PSC重叠综合征次之；AIH-AIC重叠综合征和PBC-PSC重叠综合征十分罕见，到目前为止仅见少数病例报道[1]。近年来，随着自身免疫性肝病临床诊治经验的累积、实验室诊断技术的发展和肝穿刺病理学检查的普及，重叠综合征在临床上时有见到。然而，重叠综合征发病机制未明、临床特征复杂多样、尚无统一规范的诊治指南，这都给临床诊治带来很大挑战。现就重叠综合征的临床诊治现状综述如下。

一、AIH-PBC重叠综合征

PBC和AIH是最常见的两种自身免疫性肝病，发病率分别为40/100 000和17/100 000。AIH-PBC是最常见的重叠综合征类型，约占PBC的4.3%～9.2%和AIH的2%～19%[2]。AIH-PBC重叠综合征主要发病于成人，平均发病年龄低于单纯PBC，但高于单纯AIH[2]。AIH-PBC重叠综合征的生化学、免疫学和病理学可兼有AIH和PBC的特点(见表1)。

(一)AIH-PBC重叠综合征的诊断目前AIH-PBC重叠综合征的诊断多认同巴黎标准[3]，即肝组织病理见界面性肝炎并同时满足AIH标准((1)ALT≥5 ULN；(2)IgG≥2 ULN或ASMA≥1∶80；(3)肝组织活检见门静脉周围或小叶间中重度淋巴细胞浸润和碎片状坏死)中至少2条和PBC标准((1)ALP≥2 ULN或GGT≥5 ULN；(2)AMA≥1∶40；(3)肝组织活检见明显胆管损害)中至少2条，即可诊断AIH-PBC重叠综合征。巴黎标准诊断AIH-PBC重叠综合征的敏感性和特异性分别为92%和97%，现已经被写入欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)胆汁淤积性肝病诊疗指南和国际自身免疫性肝炎俱乐部(International Autoimmune Hepatitiis Group,IAIHG)的重叠综合征专家共识[4]。另外，有研究显示AIH-PBC重叠综合征、单纯PBC、单纯AIH中AMA和抗双链DNA抗体“双阳性”率分别为47%、2%和2%，提示AMA和抗双链DNA抗体“双阳性”可能对AIH-PBC重叠综合征的诊断具有提示和参考价值[5]。

表1　AIH、PBC和PSC的生化学、免疫学、病理学特点

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰基转移酶；ANA：抗核抗体；抗-GP210：抗核膜糖蛋白210；抗-SP100：抗可溶性酸性核蛋白100；AMA：抗线粒体抗体；ASMA：抗平滑肌抗体；p-ANCA：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；IBD：炎症性肠病。

(二)AIH-PBC重叠综合征的治疗AIH-PBC重叠综合征发病率低、缺乏大样本随机对照临床试验，目前主要是结合AIH和PBC的治疗经验，并依据一些队列研究结果进行治疗。Gunsar等[6]纳入23例PBC患者和20例AIH-PBC重叠综合征患者，单用UDCA治疗2年，结果显示AIH-PBC重叠综合征患者与单纯PBC患者的生存率相当，但该研究的缺陷是仅随访了2年便评估两组生存率的差异，显然随访周期太短。Chazouilleres等[7]纳入17例AIH-PBC重叠综合征患者，11例予UDCA单药、6例予免疫抑制治疗联合UDCA治疗，平均随访7.5年，UDCA单药组仅3例(27%)实现生化学应答，8例(73%)生化学无应答的患者中有4例出现肝纤维化进展；免疫抑制治疗联合UDCA治疗组的6例患者全部实现生化学应答且均未出现肝纤维化进展；后期进一步对UDCA单药治疗无效的7例患者予免疫抑制治疗联合UDCA治疗3年，6例(85%)患者实现生化学应答且肝纤维化未进一步进展；该研究表明免疫抑制治疗联合UDCA治疗对AIH-PBC重叠综合征患者的疗效优于UDCA单药治疗。目前，主流观点认为尽管UDCA单药治疗可使一部分AIH-PBC重叠综合征患者实现生化学应答[6]，但大多数AIH-PBC重叠综合征患者需要免疫抑制治疗联合UDCA治疗方能实现完全生化学应答。因此，目前美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)、EASL和IAIHG均推荐免疫抑制治疗联合UDCA治疗作为AIH-PBC重叠综合征的一线治疗方案[8]。免疫抑制治疗的具体推荐方案有两种：方案一：泼尼松龙 60 mg/d 治疗1周→泼尼松龙 40 mg/d 治疗1周→泼尼松龙 30 mg/d 治疗2周→泼尼松龙 20 mg/d或更小剂量维持；方案二：泼尼松龙(单药治疗剂量的一半)联合硫唑嘌呤50 mg/d(EASL推荐1～2 mg·kg-1·d-1)。

AIH不活动或轻度活动的AIH-PBC重叠综合征患者，即未满足AIH患者使用免疫抑制治疗的3条标准(①AST或ALT≥10 ULN；② AST或ALT≥5 ULN且IgG≥2 ULN；③肝组织病理学显示桥接坏死或多个小叶炎症性坏死)中任意一条的患者，可考虑先予UDCA单药治疗3个月，如生化学应答不佳，再加用免疫抑制治疗(二线治疗方案)[9]。来自荷兰的一项队列研究纳入11例硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)无法耐受或无应答的AIH-PBC重叠综合征患者，予吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)治疗，83%的AZA无应答患者和63%的AZA无法耐受患者可实现生化学应答，13%因无法耐受MMF不良反应停药[10]。Duclos-Vallee等[11]报道，UDCA联合糖皮质激素治疗无效的AIH-PBC重叠综合征患者，使用环孢素A依然有效。基于上述两项研究结果，AASLD推荐MMF和环孢素A可作为AIH-PBC重叠综合征患者的二线治疗方案，可用于一线治疗方案无法耐受或无应答的患者。

(三)AIH-PBC重叠综合征的预后Silveira等[12]纳入26例AIH-PBC重叠综合征患者和109例单纯PBC患者、随访6年的回顾性队列研究显示，AIH-PBC重叠综合征患者门静脉高压、食管静脉曲张、胃肠道出血、腹水、肝移植或死亡的发生率均高于单纯PBC患者，且差异有统计学意义。Joshi等[13]纳入16例AIH-PBC重叠综合征患者和315例单纯PBC患者的多中心前瞻性随机对照临床试验显示，UDCA治疗2年后单纯PBC患者和AIH-PBC重叠综合征患者在生化学应答率和生存率方面无统计学差异。综上分析，Silveira等[12]研究结果显示，AIH-PBC重叠综合征的总体预后较单纯PBC差，但该研究属回顾性研究，证据级别不高；Joshi等[13]的前瞻性多中心研究显示，AIH-PBC重叠综合征的生存率与单纯PBC无统计学差异，但该研究只观察了2年，时间较短。因此，目前有关AIH-PBC重叠综合征的预后尚有争议，需要大样本多中心高质量研究进一步评估。

二、AIH-PSC重叠综合征

AIH-PSC重叠综合征较AIH-PBC重叠综合征罕见，主要发病于儿童、青少年和青壮年，约占PSC的1.4%～8%[14]。AIH-PSC重叠综合征患者往往兼有AIH和PSC的生化学、免疫学和组织病理学特点(见表1)。

(一)AIH-PSC重叠综合征的诊断AIH-PSC重叠综合征的诊断标准比较统一：肝组织病理见界面性肝炎且简化AIH诊断评分≥6分(评分标准见表2)同时伴有PSC的典型胆管造影异常(胆管不规则、多发局部狭窄，胆道局部狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”改变)或PSC的典型组织学改变(胆管周围“洋葱皮”样纤维化，汇管区淋巴细胞浸润)，即可诊断为AIH-PSC重叠综合征[15]。

(二)AIH-PSC重叠综合征的治疗AIH-PSC重叠综合征的治疗目前尚有争议。UDCA已在PSC患者治疗中使用多年，也被较多的用于AIH-PSC重叠综合征患者的治疗。然而，近年的几项多中心随机对照临床试验显示UDCA仅能使PSC患者获得生化学缓解，并不能阻止PSC病情进展，亦无法改善PSC患者的临床结局[16，17]；长期大剂量UDCA(>28 mg·kg-1·d-1)治疗可明显增加患者的不良事件(肝硬化、胆管细胞癌、结直肠肿瘤、肝移植或死亡)发生率[18，19]。因此，《AASLD的PSC指南2010版》不推荐UDCA治疗成人PSC患者(1A)[20]。《美国胃肠病学会PSC指南2015版》虽未完全禁止UDCA用于PSC患者，但特别强调大剂量UDCA(>28 mg·kg-1·d-1)可能增加结直肠肿瘤发生率，不应该用于PSC患者的治疗[21]。UDCA单药的远期疗效不确切且长期大剂量使用会增加不良事件发生率，因此UDCA单药不再是AIH-PSC重叠综合征患者治疗的主流。

德国一项纳入16例AIH-PSC重叠综合征患者、随访12年的研究显示仅采用免疫抑制治疗可改善患者的生化指标，但16年期间大部分患者的纤维化仍在继续进展，其中9例患者出现肝硬化，3例进展到肝硬化失代偿期[22]。瑞典的一项纳入26例AIH-PSC重叠综合征患者的研究显示免疫抑制治疗联合UDCA治疗可使AIH-PSC重叠综合征患者获得良好的生化学应答[23]。意大利的一项前瞻性研究中，7例AIH-PSC重叠综合征患者采取免疫抑制治疗联合UDCA治疗、34例单纯PSC患者采用UDCA单药治疗，治疗5年时单纯PSC患者中有9例死亡、8例发生恶性肿瘤、6例接受了肝移植；而免疫抑制治疗联合UDCA治疗的AIH-PSC重叠综合征患者全部存活，仅1例接受了肝移植[24]。综上可知，单纯免疫抑制治疗或免疫抑制治疗联合UDCA均可改善AIH-PSC重叠综合征患者的生化指标，但在阻止病情进展、改善总体生存率方面，二者疗效均不确切。目前，AIH-PSC重叠综合征患者的治疗，AASLD推荐免疫抑制治疗，EASL推荐免疫抑制治疗联合UDCA。两大指南推荐意见不统一且推荐的证据级别均较低，尚需设计高质量研究进一步验证、比较。

(三)AIH-PSC重叠综合征的预后由于缺乏有效治疗，AIH-PSC重叠综合征患者的10年生存率仅有65%[25]。既往我们认为AIH-PSC重叠综合征的预后比单纯PSC患者更差，然而Floreani等的研究发现AIH-PSC重叠综合征患者对免疫抑制治疗联合UDCA治疗的应答疗效较单纯PSC好，AIH-PSC重叠综合征患者的总体预后比单纯PSC好[24]。Al-Chalabi等[26]研究表明，AIH-PSC重叠综合征的预后较单纯AIH和AIH-PBC重叠综合征差。

表2　AIH的简化诊断标准以及重叠综合征的诊断标准

注：ANA：抗核抗体、ASMA：抗平滑肌抗体、LKM：肝肾微粒体抗体、SLA：可溶性肝抗原抗体、IgG：免疫球蛋白G、ULN：正常值上限、ALP：碱性磷酸酶、GGT：谷氨酰转移酶、AMA：抗线粒体抗体、ERCP：逆行胰胆管造影、MRCP：磁共振胰胆管造影

表3　重叠综合征的治疗推荐和预后评估

注：免疫抑制治疗具体方案：方案一：泼尼松龙 60 mg/d 治疗1周→泼尼松龙 40 mg/d 治疗1周→泼尼松龙 30 mg/d 治疗2周→泼尼松龙 20 mg/d或更小剂量维持；方案二：泼尼松龙(单药治疗剂量的一半)联合硫唑嘌呤50 mg/d(EASL推荐1～2 mg·kg-1·d-1)。

三、AIH-AIC重叠综合征

AIC主要包括AMA阴性的PBC和小胆管PSC(具备典型PSC的胆汁淤积表现和病理学特征，但胆管造影显示正常)。AIH-AIC重叠综合征的高危发病年龄在40岁～50岁，以女性多见。

(一)AIH-AIC重叠综合征的诊断AIH-AIC重叠综合征的诊断需同时满足四条[27]：(1)肝组织病理见界面性肝炎且简化AIH诊断评分≥6分(评分标准见表2)；(2)AMA阴性；(3)胆管造影(ERCP或MRCP)正常；(4)肝组织病理见肝内胆管明显损伤、破坏。

(二)AIH-AIC重叠综合征的治疗目前认为免疫抑制治疗或UDCA治疗对AIH-AIC重叠综合征无效。两项AIH-AIC重叠综合征的队列研究显示：免疫抑制治疗或UDCA治疗仅能使0～12%的AIH-AIC重叠综合征患者获得生化学缓解[28， 29]。AASLD和EASL并未就AIH-AIC重叠综合征患者的治疗给出推荐意见。常用的经验性治疗方案包括免疫抑制治疗、UDCA治疗或免疫抑制治疗联合UDCA治疗，具体方案需要有经验的临床医师依据患者的临床特征进行选择。

四、总结

重叠综合征主要是指AIH与胆汁淤积性肝病(PBC、PSC或AIC)重叠，临床上罕见。当自身免疫性肝病患者的临床表现、生化学、免疫学、病理学、药物应答疗效等方面的特征不符合或无法用单纯自身免疫性肝病解释时，应考虑到重叠综合征的可能并积极完善生化学、免疫学、胆管造影、肝组织病理学等检查以明确诊断，各型重叠综合征的诊断标准总结见表2。当前各型重叠综合征的治疗推荐及预后评估见表3，由于缺乏大样本随机对照临床试验，目前的推荐方案证据级别不高，需要设计高质量研究进一步验证评估。肝移植是终末期重叠综合征患者的唯一选择[31]。叠综合征的存在提示了自身免疫性肝病的复杂性与多变性，临床医师和科研人员必须提高对重叠综合征的认识，进一步开展重叠综合征的基础和临床研究，力争在重叠综合征的临床诊断与治疗上取得新的突破。

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(本文编辑：钱燕)

(收稿日期：2015-09-16)

通信作者：陈良，Email：chenliang@shaphc.org

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