左心疾病相关性肺动脉高压患者血清生化标志物的特征

靳鹏，郑薇，顾文竹，赖亚宇，武晓静



左心疾病相关性肺动脉高压患者血清生化标志物的特征

靳鹏，郑薇，顾文竹，赖亚宇，武晓静

摘要

目的：对比分析合并和不合并肺动脉高压（PH）的左心疾病（LHD） 患者的血清生化标志物差异，探讨在LHD患者中预测PH的敏感生化指标。

方法：分析2014-01至2015-05在我院住院的LHD患者共计355例，其中不合并PH的LHD患者224例（LHD组），合并PH的LHD患者131例（PH-LHD组）。所有受试者均行超声心动图检测肺动脉收缩压（PASP），参照2009年欧洲肺动脉高压指南以PASP＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作为诊断PH的依据。记录患者一般资料及静脉血生化标志物水平，分析LHD患者中生化标志物预测PH的准确性。

结果：LHD患者的病因构成包括：冠状动脉性心脏病184例（51.83%）、扩张型心肌病90例（25.35%）和瓣膜性心脏病81例（22.81%）。与LHD组相比，PH-LHD组纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ和Ⅳ级所占比例增高（89.31% vs 45.54%，P＜0.001）、左心室射血分数显著降低[42.0 （33.0, 59.0）% vs 60.0 （42.0, 65.0）%，P＜0.001]。与LHD组相比，PH-LHD组B型利钠肽（BNP）、胆红素、红细胞分布宽度、尿酸和胱抑素C水平均显著升高（P＜0.001），高密度脂蛋白水平降低（P＜0.001）。生化标志物中BNP、胆红素、红细胞分布宽度、尿酸和胱抑素C等与PASP呈正相关，高密度脂蛋白水平与PASP呈负相关。联合BNP、直接胆红素和红细胞分布宽度预测PH-LHD的受试者工作特征曲线下面积为0.828，敏感度为0.813，特异度为0.708。

结论：PH-LHD患者与单纯LHD患者之间的血清生化标志物水平差异具有统计学意义，生化标志物水平的改变程度一定程度上可反映了合并PH的严重程度，在LHD患者中，联合BNP、直接胆红素和红细胞分布宽度预测PH的准确性较高。

关键词 心脏病；高血压，肺性；生化标志物

Objective: To investigate the differences of biochemical markers between the patients with pulmonary hypertension related to left heart disease (PH-LHD) and LHD; to explore the sensitive bio markers which may predict PH in LHD patients.

Methods: A total of 355 LHD patients admitted to our hospital from 2014-01 to 2015-05 were enrolled. According to 2009 ESC/ERS guidelines, PH was defined by pulmonary artery systolic pressure (PASP)＞50 mmHg and patients were divided into 2 groups: LHD group, n=224 and PH-LHD group, n=131. The basic information with blood levels of biomarkers was recorded and their accuracy for predicting PH was analyzed.

Results: The pathogenesis of LHD included 184 (51.83%) patients of coronary heart disease, 90 (25.35%) of dilated cardiomyopathy and 81 (22.81%) of cardiac valve heart disease. Compared with LHD group, PH-LHD group had increased ratio of NYHA III and IV degree (89.31% vs 45.54%), decreased LVEF [42.0 (33.0, 59.0) % vs 60.0 (42.0, 65.0) %], allP＜0.001; PH-LHD group presented elevated blood levels of BNP, bilirubin, red cell distribution width (RDW), uric acid and cystatin C, while reduced lipoprotein (HDL), all P＜0.001. PASP was positively related to biomarkers as BNP, bilirubin, RDW, uric acid and cystatin C, while negatively related to HDL.

With the combination of BNP, direct bilirubin and RDW, the predictive value for PH-LHD under ROC curve was 0.828 with the sensitivity at 0.813, specificity at 0.708.

Conclusion: Blood levels of biochemical markers were statistically different between the patients of PH-LHD and LHD; the combination of BNP, direct bilirubin and RDW showed the higher accuracy for predicting PH occurrence in LHD patients. Key words Heart disease; Hypertension, pulmonary; Biochemical markers

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:362.)

左心疾病（LHD）是引起肺动脉高压（PH）的最常见病因，而肺动脉高压的形成往往是导致LHD难治的重要原因。LHD相关性肺动脉高压（PH-LHD）在LHD的基础上发生，发展过程隐匿，早期发现较难。临床上右心导管检查是诊断PH的金标准，但其有创性往往不易被LHD患者接受，也不方便作为疗效评估的指标反复监测。循环标志物常能提供疾病相关的发生、进展和预后信息，目前尚不清楚PH-LHD患者的血清生化标志物分布特征及与肺血液动力学的关系。本研究为横断面研究，通过比较合并和不合并PH的LHD患者的血清生化指标，探讨PH-LHD患者的血清生化标志物特征及预测PH的敏感生化指标。

1 资料与方法

研究对象：2014-01至2015-05在我院住院的LHD患者共计355例，所有患者均行超声心动图检测肺动脉收缩压（PASP），参照2009年欧洲肺动脉高压指南以PASP＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作为诊断PH的依据[1]，其中不合并PH的LHD患者224例（LHD组），合并PH的LHD患者131例（PH-LHD组）。所有患者均排除肿瘤、重大手术史、妊娠、哺乳、除LHD外的其他PH病因疾病。

临床资料：记录患者一般资料，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、心率、吸烟史、诊断、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级以及超声心动图相关指标等。记录患者入院首次空腹静脉血检测的生化标志物水平：B型利钠肽（BNP）、总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、间接胆红素（IB）、红细胞分布宽度（RDW）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cys-C）和高密度脂蛋白（HDL） 等。

统计学处理：使用SPSS 20.0软件处理数据，计量资料以中位数（P25，P75）表示，计数资料以例数和百分比表示。采用Mann-Whitney U检验分析组间资料的差异，采用Spearman检验分析生化标志物水平与PASP的相关性，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析生化标志物预测PH的准确性，标志物的筛选和联合采用二元Logistic回归方法，采用Delong 等[2]方法比较ROC曲线下面积（AUC）的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的一般资料比较（表1）：LHD患者的病因构成包括冠状动脉性心脏病184例（51.83%）、扩张型心肌病90例（25.35%）和瓣膜性心脏病81例（22.81%）。PH-LHD组和LHD组之间年龄、性别、BMI、平均血压、心率差异均无统计学意义（P＞0.05）。PH-LHD组与LHD组相比，NYHA心功能Ⅲ和Ⅳ级所占比例增高（89.31% vs 45.54%，Z=-8.176，P＜0.001），肺动脉收缩压[61.0（55.0,70.0）mmHg vs 26.0（10.0,36.3）mmHg，Z=-15.946，P＜0.001]升高，左心房前后径[47.50 （42.0, 52.0）mm vs 39.0 （34.5, 45.0）mm，Z=-8.190，P＜0.001]、左心室前后径[57.0 （50.0, 65.0）mm vs 48.0 （45.0, 58.0）mm，Z=-5.785，P＜0.001]、右心房横径[45.0 （42.0, 50.0）mm vs 36.0 （34.0, 42.0）mm，Z=-9.093，P＜0.001]、右心室横径[42.0 （37.0, 46.0）mm vs 35.0 （33.0, 38.0）mm，Z=-8.550，P＜0.001]均明显增大，左心室射血分数（LVEF）显著降低[42.0 （33.0, 59.0）% vs 60.0 （42.0, 65.0）%，Z=-5.332，P＜0.001]，左心室短轴缩短率[21.0 （16.3,31.0）% vs 32.0（21.0,35.0）%，Z=-5.173，P＜0.01]降低。

表1 两组患者的一般资料比较

两组患者的生化标志物分布特征以及生化标志物水平与PASP的相关性（表2）：与LHD组相比，PH-LHD组BNP、TB、DB、IB、RDW、UA和Cys-C等水平均显著升高（P＜0.001），HDL水平显著降低（P＜0.001）。生化标志物中BNP、TB、DB、IB、RDW、UA和Cys-C水平与PASP水平呈正相关（P＜0.001），其中BNP与PASP的相关性最高（r=0.527，P＜0.001）；HDL水平与PASP呈负相关（P＜0.001）。

生化标志物水平对PH-LHD的预测价值：对与PASP相关的生化标志物BNP、TB、DB、IB、RDW、UA、Cys-C和HDL等进行ROC曲线分析，结果见表3，表明上述生化标志物对PH-LHD均有预测价值（P＜0.001）。其中BNP的AUC=0.803（95% CI：0.757～0.849，P＜0.001），Youden指数最大为0.504，BNP＞200.00 pg/ml为阈值，预测PH-LHD的敏感度为0.874，特异度为0.630。比较后发现，DB（AUC=0.773，95% CI：0.720～ 0.826）预测PH-LHD的准确度显著优于TB（AUC=0.737，95% CI：0.682～0.793，P＜0.001）和IB （AUC=0.712，95% CI：0.654 ～ 0.769，P＜0.001）。采用二元Logistic回归前向最大似然法筛选出进入方程的标志物为BNP、DB和RDW，联合行ROC曲线分析示AUC=0.828（95% CI：0.784～0.873，P＜0.001），与除BNP外其他生化标志物的AUC相比准确度更高（P＜0.01），与BNP的AUC相比差异无统计学意义（P=0.080），但其最佳阈值的敏感度为0.813，特异度为0.708，特异度较单独BNP高。

表2 两组患者生化标志物的分布特征及生化标志物水平与肺动脉收缩压的相关性

表3 与肺动脉收缩压相关的血清生化标志物的受试者工作特征曲线分析结果

3 讨论

参照2015年欧洲肺动脉高压指南，PH-LHD属于第二大类肺动脉高压，与其他四类肺动脉高压相比，其肺血液动力学特征为平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）＞15 mmHg[3, 4]。临床上右心导管和超声心动图是评价肺血液动力学的重要辅助检查手段。超声心动图属无创检查，其在发现心脏结构异常方面显示极大的优越性。超声心动图也能估测PASP，反映肺血液动力学损害程度，但其估测肺动脉压的精确性受操作者影响，在一定范围内与右心导管检测的结果常有一些偏差。参照2009年欧洲肺动脉高压指南，正常人静息条件下PASP＜37 mmHg，如果PASP＞50 mmHg，可初步诊断PH，37 mmHg＜PASP＜50 mmHg时，应行心导管检查进一步明确[1]。本研究中我们以PASP 50 mmHg为标准，观察了单纯LHD患者及PH-LHD患者的临床特征。我们也发现，与单纯LHD组相比，PH-LHD组NYHA心功能Ⅲ和Ⅳ级所占比例增高、LVEF显著降低。与既往研究相似，左心功能越差的患者，往往PH的发生率越高。Cleland等[5]对11 327例心力衰竭患者进行超声心动图检查，发现16%的心力衰竭患者合并中重度PH；Ghio等[6]对379例LVEF＜35%的患者进行右心导管检查发现，合并PH的比例约为62%。PH-LHD患者的临床表现缺乏特异性，难以早期发现并评价其严重程度。

血清生化标志物能反映机体组织某种代谢的改变，在一定程度上反映疾病的严重程度。在动脉性肺动脉高压（PAH）研究中，已有的发现表明，BNP、胆红素、UA和RDW等均与PAH的严重程度相关，HDL降低反映了PAH预后不良[7, 8]。

BNP通常被作为心力衰竭预后的标志物，但越来越多的证据支持BNP成为右心室功能异常和PAH预后的标志物，2015年欧洲肺动脉高压指南把BNP＞300 ng/L作为评估PAH预后的高危因子[3, 9]。本研究中我们发现，PH-LHD组患者BNP水平显著高于单纯LHD组患者，且BNP水平与PASP呈正相关，在LHD患者中BNP＞200.00 pg/ml预测PH的敏感度为0.874，特异度为0.630，具有较好的预测价值。

肝功中的胆红素水平实际上反映了右心功能和肝淤血，与右心竭和不良预后相关，Takeda等[10]对18例特发性PAH和19例结缔组织病相关PAH进行研究并随访（635±510）d，发现高胆红素（血清TB＞12 mg/L，风险比=13.31，P＜0.001）可预测死亡风险，同时高胆红素组患者的NYHA心功能分级更差，BNP、右心房压和右心室指数都更高。ROC曲线分析及AUC比较表明，DB预测PH-LHD的准确度显著优于TB和IB。

RDW表明红细胞体积大小的异质性，用于贫血的鉴别诊断，但近年来被广泛应用于评估心血管疾病的预后。李震南等[11]对76例特发性PAH患者随访表明，RDW≥13.5%是预测患者2年死亡率的独立因素；Rhodes等[12]对139例特发性PAH患者进行（4.2±2.4）年的随访发现，RDW＞15.7%能够独立预测死亡风险。在我们的研究中，PH-LHD组RDW水平显著高于LHD组，RDW与PASP呈正相关，有预测PH-LHD的价值。

UA是体内嘌呤代谢的氧化产物，可能与组织缺氧及肺血管重构有关[13]，在特发性PAH、系统性红斑狼疮和系统性硬化症相关的PAH患者中UA水平显著升高[14-16]。Cys-C是肾功能指标，Fenster等[17]对14例PAH患者和10例匹配受试者的对照研究发现，PAH患者中Cys-C水平、右心室收缩压均升高，Cys-C水平与右心室收缩压呈正相关，与右心室射血分数呈负相关。HDL为临床常用的血脂指标，Zhao等[18]对76例特发性PAH患者和45例正常对照受试者随访（24±9）个月发现，特发性PAH患者中HDL水平显著降低，HDL水平与心指数呈正相关（r=0.42，P=0.002），与肺血管阻力呈负相关（r=-0.25，P=0.04），HDL＜1.02 mmol/L可独立预测死亡风险（风险比=0.148，P=0.007）。我们发现，在PH-LHD组与LHD组中这些生化标志物均有明显差异，并与PASP具有良好的相关性，表明可以在一定程度上可预测PH的严重程度，根据ROC曲线分析其对PH-LHD均有良好的预测作用，联合BNP、DB和RDW后AUC=0.828，精确度优于单一生化标志物，且其最佳阈值的特异度较高。

本研究的局限性是，由于患者的依从性和检测的限制，我们没有以右心导管检查作为血液动力学的指标，但在本研究中我们参考2009年欧洲肺动脉高压指南，当超声心动图检测PASP＞50 mmHg时诊断PH的阳性率与心导管无明显差异[1]。

本研究中我们发现，LHD发展过程中，合并PH的LHD患者和单纯LHD患者的血清生化标志物谱有显著差别，且多数常用生化标志物的变化程度与肺血液动力学损害的严重程度具有相关性。虽然常用的血清生化标志物是非特异的，往往只代表一种代谢状态，但对已经明确诊断LHD的患者，联合多个血清生化标志物能提高对PH的预测特异性。然而，尽管常用生化标志物的异常程度与PH的严重程度相关，但能否评估指标用于PH的疗效监测尚待进一步的临床研究。

参考文献

[1] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2009, 30: 2493-2537.

[2] Delong ER, Delong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics, 1988, 44: 837-845.

[3] Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J, 2015, 46: 903-975.

[4] Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: D100-108.

[5] Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme--a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J, 2003, 24: 442-463.

[6] Ghio S, Gavazzi A, Campana C, et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2001, 37: 183-188.

[7] Jardim C, Souza R. Biomarkers and prognostic indicators in pulmonary arterial hypertension. Curr Hypertens Rep, 2015, 17: 556.

[8] Rosenthal JL, Jacob MS. Biomarkers in pulmonary arterial hypertension. Curr Heart Fail Rep, 2014, 11: 477-484.

[9] Casserly B, Klinger JR. Brain natriuretic peptide in pulmonary arterial hypertension: biomarker and potential therapeutic agent. Drug Des Devel Ther, 2009, 3: 269-287.

[10] Takeda Y, Takeda Y, Tomimoto S, et al. Bilirubin as a prognostic marker in patients with pulmonary arterial hypertension. BMC Pulm Med, 2010, 10: 22.

[11] 李震南, 柳志红, 顾晴, 等. 红细胞分布宽度与特发性肺动脉高压病情和预后的相关性分析. 中国循环杂志, 2013, 28: 111-114.

[12] Rhodes CJ, Wharton J, Howard LS, et al. Red cell distribution width outperforms other potential circulating biomarkers in predicting survival in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Heart, 2011, 97: 1054-1060.

[13] Zharikov SI, Swenson ER, Lanaspa M, et al. Could uric acid be a modifiable risk factor in subjects with pulmonary hypertension?. Med Hypotheses, 2010, 74: 1069-1074.

[14] Zhang CY, Ma LL, Wang LX. Relationship between serum uric acid levels and ventricular function in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Exp Clin Cardiol, 2013, 18: e37-39.

[15] Kim KJ, Baek IW, Park YJ, et al. High levels of uric acid in systemic lupus erythematosus is associated with pulmonary hypertension. Int J Rheum Dis, 2015, 18: 524-532.

[16] Dimitroulas T, Giannakoulas G, Dimitroula H, et al. Significance of serum uric acid in pulmonary hypertension due to systemic sclerosis: a pilot study. Rheumatol Int, 2011, 31: 263-267.

[17] Fenster BE, Lasalvia L, Schroeder JD, et al. Cystatin C: a potential biomarker for pulmonary arterial hypertension. Respirology, 2014, 19: 583-589.

[18] Zhao QH, Peng FH, Wei H, et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic indicator in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol, 2012, 110: 433-439.

（编辑：朱柳媛）

Characteristics of Biochemical Markers in Patients With Pulmonary Hypertension Related to Left Heart Disease

JIN Peng, ZHENG Wei, GU Wen-zhu, LAI Ya-yu, WU Xiao-jing.
Cardiovascular Department, Xinqiao Hospital Affiliated to Third Military Medical University, Chongqing (400037), China Corresponding Author: WU Xiao-jing, Email: xiaojingwu1992@163.com

Abstract

基金项目：国家自然科学基金（81270109）

作者单位：400037 重庆市，中国人民解放军第三军医大学第二附属医院 心血管内科

作者简介：靳鹏 住院医师 硕士研究生 主要从事左心疾病相关性肺动脉高压的基础和临床研究 Email：sky9693@163.com 通讯作者：武晓静Email: xiaojingwu1992@163.com

中图分类号：R543.2

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）04-0362-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.012

收稿日期：（2015-09-29）