替吉奥或培美曲塞联合奥沙利铂治疗老年晚期胃癌效果的对比分析

广东省佛山市高明区人民医院（528500）陈荧

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，无论在国内还是在国外，胃癌的死亡率在所有恶性肿瘤中均位于第二位[1][2]，全世界每年胃癌发病率约为18.0/10万人，在中国每年胃癌死亡人数高达30万人[3]。手术完全切除是治疗未转移胃癌患者的主要手段。但不能保证彻底治愈，胃癌术后复发率高达50%～70%，5年生存率仅20%～50%，侵袭和转移是导致胃癌患者死亡的最主要原因[4]。随着人口老龄化发展，胃癌的发生情况也在发生变化，据统计，2015年我国胃癌发病病例中，65岁以上的胃癌病例占全部病例的63.4%，而且78～82岁是发病高峰期。老年胃癌多起病隐匿，症状不典型，许多病例发现时己为晚期，丧失了手术机会，故全身化疗成为晚期和复发性胃癌的主要治疗手段[5]。以铂类为主的一线化疗方案，用于进展期胃癌有一定的疗效[6][7]，老年患者常有多种伴存疾病，增加了肿瘤治疗的风险，因此在选择化疗方案上需要更加慎重[8]。

培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点抗叶酸制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖的目的[9]。因其有效性和良好的耐受性，在2008年9月被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准培美曲塞与奥沙利铂联用作为治疗晚期胃癌的一线治疗方法[10]。替吉奥(S1)是替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾复方制剂的商品名，各组成摩尔比为1∶0.4∶1。1999年在日本首次上市，主要适应证为胃癌和头颈部癌[8]。本研究拟对老年晚期胃癌患者应用替吉奥治疗，与目前常规化疗作对照，观察老年晚期胃癌患者应用2种化疗方案的近期疗效，由于不同个体肿瘤细胞的生物学特性以及现有药物在疗效和不良反应方面存在一定缺陷，故本研究旨在比较奥沙利铂联合替吉奥或培美曲塞一线治疗老年晚期胃癌的临床疗效及不良反应。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 ①病理诊断及临床TNM分期明确，均为失去手术机会或手术后出现复发或转移的ⅢB-Ⅳ期胃癌患者；②年龄65～85岁；③Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分＞60分；④预计生存时间大于3个月；⑤至少有1个可经B超、计算机断层扫描(computed tomography, CT)或核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)测量的肿瘤病灶；⑥既往未行化疗或术后化疗停止大于半年发现复发或转移(本研究未选取使用过培美曲塞及替吉奥的复治患者，2组中各有4例和5例患者再次化疗前应用过奥沙利铂药物，但均为手术后化疗停止1年后出现复发或转移，时间间隔较长)；⑦既往未行放疗或大的手术，如果接受过大的手术，至少术后＞3周，若接受过放疗，放疗结束＞1个月；⑧不伴有其它原发肿瘤；⑨血常规、肝功、肾功、心电图等均符合治疗要求，包括：白细胞计数≥4×109/L，中性粒细胞绝对计数≥2×109/L，血红蛋白≥90g/L(也可以是输血14天后)，血小板计数≥100×109/L；胆红素≤1.5mg/dl(正常值上限)，血肌≤1.5mg/dl，白蛋白≥30g/L，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)≤2.5倍正常最高值，伴肝转移者ALT, AST≤5倍正常最高值，伴骨转移者ALP≤5倍正常最高值等。

1.2 研究对象 按照纳入标准和排除标准，选取2013年1月～2016年3月在我院治疗的85例年龄为65岁～85岁，性别不限的局部晚期或转移性胃癌患者，并且被随机分为替吉奥联合奥沙利铂组（A组）43例和培美曲塞联合奥沙利铂组（B组）42例。A组患者中，男性36例，女性7例；年龄69～83岁，中位年龄78岁。B组患者中，男性34例，女性8例；年龄66～75岁，中位年龄77岁；根据2010年国际抗癌联盟一美国癌症联合委员会(Union for International Cancer Control-American Joint Committee on Cancer, UICC-AJCC)发布的胃癌第7版TNM标准进行分期，Ⅲ期30例(35.3%)，其中ⅢB期5例(5.9%)、ⅢC期15例(42.9%)，Ⅳ期35例(51.2%)。2组患者的年龄、性别、KPS评分、病理类型、原发病灶以及临床分期等病例资料具有可比性，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

附表1 实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)

附表2 两组晚期胃癌患者的有效率比较

附表3 两组晚期胃癌患者的疾病控制率比较

附表4 两组晚期胃癌患者的中位无疾病进展时间比较

附表5 两组晚期胃癌患者的中位生存时间比较

1.3 治疗方案 A组：奥沙利铂130mg/m2，于d1在5%的葡萄糖溶液500ml中避光缓慢静脉滴注120min；替吉奥胶囊80mg/(m2*d)，2次/日，早晚饭后30min各服1次，d1～d14，然后休息7d。21d为一个疗程。B组：奥沙利铂130mg/m2，于d1在5%的葡萄糖溶液500ml中避光缓慢静脉滴注120min；培美曲塞500mg/m2，于d2在5%的葡萄糖溶液500ml中避光缓慢静脉滴注120min。然后进入化疗间歇期。21d为一个周期。

以上两组化疗前均常规给予甲氧氯普胺、托烷司琼或昂丹司琼等药物预防胃肠道反应。培美曲塞使用前12h、6h及静滴前30min给予地塞米松预处理，静滴前30min给予苯海拉明、西咪替丁预处理。化疗期间嘱患者禁用冷水洗脸、刷牙及冷饮食，避免接触铝制品，注意保暖，并在化疗过程中给予复方三维B、甲钻胺等营养神经药物，减轻奥沙利铂神经毒性反应，并依据患者情况适当给予抑酸、保肝、营养心肌等药物。所有患者治疗开始和结束后均行血常规、生化等检查，如发现不正常，立即给予处理。全部患者两个疗程后给予CT, B超等检查，测量目标病灶及非目标病灶的变化情况，对疗效进行评价，每个疗程都评价化疗不良反应。

1.4 疗效及不良反应评定 所有患者化疗前都行胸、腹和盆腔CT平扫+增强扫描，记录病变部位的基线水平。至少化疗两个疗程行CT、浅表淋巴结彩超、胸部X线片等检查，以便对化疗后的疗效进行评价，每个疗程均评价化疗不良反应。对疾病情况稳定或病变完全缓解患者，1月后复查CT、浅表淋巴结彩超等，若患者在病情缓解后又出现症状加重应尽快进行复查。

化疗后的近期疗效评价标准按照RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准进行评价(见附表1)，近期疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)，稳定((stable disease, SD)、进展(progressive disease, PD)。以CR+PR所占比例表示疾病的有效率((response rate,RR)，以CR+PR+SD所占比例表示疾病的控制率(disease control rate, DCR)。化疗后的远期疗效观察终点主要为无疾病进展时间(progression-free survival, PFS)和生存时间(overall survival, OS)。PFS表示从化疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。OS表示从化疗开始到死亡或随访结束时间。依照美国国立癌症研究院规定的毒性通用评价标准4.0版(NCI-CTC 4.0)对化疗引起的不良反应进行评价。

1.5 统计分析 用SPSS22.0软件对数据进行统计学处理，计数资料及组间比较采用了检验，本课题的主要观察终点为无疾病进展时间(progression-free survival, PFS)及生存时间(overall survival, OS)，生存分析曲线采用Kaplan-Meier法绘制，组间生存差异的比较采用Log-rank检验方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效率比较 所有患者全部行两个或两个以上周期化疗。所有患者均可评价疗效。2组均无CR患者。其中奥沙利铂联合替吉奥组(A组)PR 18例(41.9%)，SD 13例(30.2%)，PD 12例(27.9%)；奥沙利铂联合培美曲塞组(B组)PR 20例(47.6%)，SD 10例(23.8%)，PD 12例(28.6%)。2组的有效率(RR)分别为41.9%和47.6.7%, 2组的疾病控制率(DCR)分别为72.1%和71.4%，经统计学检验，均未见明显差异，提示2种方案的近期疗效相当（详见附表2、附表3）。

2.2 中位无疾病进展时间和中位生存时间替吉奥联合奥沙利铂组（A组）的中位无疾病进展时间(mPFS)为5.2个月，95%置信区间(confidence interval, CI)为4.6～6.2个月；培美曲塞联合奥沙利铂组（B组）的中位无疾病进展时间(mPFS)为4.7个月，95%置信区间(confidence interval, CI)为3.9～5.1个月，经Log-rank检验，2组患者的mPFS无统计学意义上的差异（见附表4），Kaplan-Meier生存曲线见附图1。

附图1 85例晚期胃癌患者的PFS曲线

附图2 85例晚期胃癌患者的OS曲线

替吉奥联合奥沙利铂组（A组）的中位生存时间(mOS)为12.1个月，95%置信区间(confidence interval, CI)为9.6～14.6个月；培美曲塞联合奥沙利铂组（B组）的中位生存时间(mOS)为10.3个月，95%置信区间(confidence interval, CI)为9.2～11.4个月，经Log-rank检验，2组的中位生存时间(mOS)具有统计学差异（见附表5），Kaplan-Meier生存曲线见附图2。

3 讨论

替吉奥（S-1）是替加氟[tegafur, Fr,化学名1-(四-2-呋喃基)-5-氟-2，4 (1H,3H)-嘧啶二酮]、吉美拉西(gime-racil,CDHP, 化学名5-氯-2,4-二羟基嘧啶)和奥替拉西钾(oteracilpotassium, 0X0, 化学名1,2,3,4-四氢.2，4-二氧.1,3,5.三嗪-6.羧酸钾盐)的复方制剂，组成摩尔比为1∶0.4∶1，每粒S-1胶囊中含FT20mg，0X019.6mg和CDHP5.8mg，其中替加氟起抗癌作用，其余2种成分分别起增加疗效和减低替加氟不良反应的作用。目前S-1在日本己成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物[11]。日本目前晚期胃癌的化疗，有80%的病例使用替吉奥[12]。国外研究表明，替吉奥治疗晚期胃癌的总有效率可达44.6%。

目前在临床上关于奥沙利铂、替吉奥和培美曲塞这3种药物研究颇多，但查询国内外相关文献后发现，关于这两种化疗方案对比的文章尚未见到报道。本课题回顾性分析了分别接受奥沙利铂联合替吉奥(A组)和奥沙利铂联合培美曲塞(B组)方案化疗的共85例老年晚期胃癌患者，进一步比较了这两种化疗方案对老年晚期胃癌患者的临床疗效及不良反应。结果发现A组和B组的RR, DCR, mPFS相比均无统计学差异。A组和B组的mOS相比差异有统计学意义。结果两种化疗方案治疗晚期胃癌均具有良好的临床疗效，化疗后不良反应较轻，患者依从程度较高。奥沙利铂联合替吉奥方案的毒副作用相对更轻些，患者更易耐受。替吉奥为口服化疗药物，治疗简便，缩短了住院时间，患者依从性更好，更适合无吞咽困难的患者。故可认为该方案是晚期胃癌患者化疗的首选方案之一，其在晚期胃癌患者中的应用价值较高，值得在临床上进一步研究。奥沙利铂联合培美曲塞方案中，化疗药物全部静脉输注，更适合进食困难的化疗患者，出院后即可进入化疗间歇期。

综上所述，替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌疗效肯定，而不良反应轻于培美曲塞联合奥沙利铂，尤其适宜于年老体弱或不愿接受静脉化疗的胃癌患者，而且用法方便，单一口服，可于院外服用，既提高了患者的生活质量，又减轻了病家的心理负担。因此，替吉奥可作为年老体弱的晚期胃癌患者化疗的首选。但本研究临床样本量有限，替吉奥治疗晚期胃癌的长期疗效的探讨还有待于更大样本的进一步观察。