重组改构人肿瘤坏死因子姑息治疗晚期肿瘤伴随恶性胸腔积液的临床观察

高丽萍　程俊　孟令占　蔡三　

1重庆市中医院肿瘤科，重庆　400011

2重庆市公共卫生医疗救治中心外科，重庆　400036

重组改构人肿瘤坏死因子姑息治疗晚期肿瘤伴随恶性胸腔积液的临床观察

高丽萍1程俊1孟令占1蔡三2#

1重庆市中医院肿瘤科，重庆400011

2重庆市公共卫生医疗救治中心外科，重庆400036

目的回顾性分析重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）在晚期肿瘤伴恶性胸腔积液患者姑息治疗中的效果。方法将25例晚期肿瘤伴发恶性胸腔积液的患者最大限度地引流胸腔积液，然后给予rmhTNF 300万IU，每3天一次，连续4次，观察疗效和不良反应。结果治疗后4例患者由于已经进入肿瘤终末期，于4周内死亡。在治疗4周内有76.2%（16/21）的患者未复发；对于曾经使用其他方法治疗过的15例患者，有73.3%（11/15）未复发。25例患者共给药83次，其中发热发生率10.8%（9/83），流感样症状发生率1.2%（1/83），总发生率为12.0%（10/83）。所有的不良反应是完全可逆的，对症治疗即可消失。结论胸腔内灌注rmhTNF治疗恶性胸腔积液是一种不良反应相对较少，疗效确切的方法，在其他方法失败的情况下也有效，适用于身体状况较差进行姑息治疗的患者。

重组改构人肿瘤坏死因子；姑息治疗；恶性胸腔积液

Oncol Prog，2016，14（7）

在癌症晚期，呼吸困难、疼痛部分是由于胸腔积液所产生的。虽然使用手术治疗也有效果，如胸膜切除术、胸腹膜分流术［1］，但是一些基础情况较差的患者无法耐受手术治疗。目前治疗恶性胸腔积液普遍采用局部灌注化疗药物或全身化疗，但是对于部分晚期患者早已不能耐受化疗药物产生的不良反应或不愿意接受化疗药物治疗。因此这些患者迫切需要一种既有效又无太多不良反应的方法。研究表明，重组改构人肿瘤坏死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF）对许多肿瘤细胞都有杀伤效应［2］。有文献报道，rmhTNF已经被用于局部治疗胸腔腹腔积液［3-4］。本研究回顾性分析25例恶性胸腔积液患者采用rmhTNF进行胸腔内灌注治疗的效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料

25例患者均经超声和胸腔积液脱落细胞学检查确诊伴发有恶性胸腔积液，其中女性20例，男性5例，年龄36～88岁，平均61.12岁，在胸腔灌注前，KPS评分30～70分，平均48.4分。入选病例包括肺癌16例，乳腺癌6例，淋巴瘤1例，直肠癌1例，胃癌1例，其中18例患者曾经接受过全身化疗和化疗药物局部灌注治疗，但随后复发。25例患者病例资料及治疗情况详见表1。

1.2治疗方法

所有患者治疗前均先行胸腔闭式引流术（采用16F中心静脉导管套装），每引流500～800 ml，闭管6 h，首日引流量小于1000 ml，2～3 d内将胸腔积液引流完全（胸腔积液引流量小于50 ml/h）。经再次B超检查证实为少量积液后开始胸腔内注射药物［5］。给药前进行预处理，给药前15 min给予吲哚美辛栓100 mg肛塞，5 mg地塞米松肌肉注射［5］；然后胸腔灌注300万IU rmhTNF+40 ml生理盐水，每3天一次，共1～4次，灌注后，夹闭胸腔引流管，嘱咐患者在注药后2 h内每20 min更换体位一次。如果还有积液产生，则先引流再继续给药。其中15例患者接受了4次300万IU剂量的rmhTNF治疗，5例患者只接受了3次，3例患者只接受了2次，2例只接受了1次同剂量的治疗，详见表1。

1.3观察指标和评价标准

近期疗效按照WHO评价标准评价。完全缓解：超声或胸片、胸部CT等影像学检查提示胸腔积液消失，无需抽液，至少维持4周以上；部分缓解：超声或胸片、胸部CT等检查显示胸腔积液减少50%以上，无需抽液，至少维持4周以上。

2　结果

2.125例患者治疗结果

治疗后4例患者由于已经进入肿瘤终末期，于4周内死亡。剩下的21例患者有5例在治疗后4周内出现胸腔积液，需要再次进行胸腔引流。其余16例患者给药后的第4周超声检查提示不需要再次进行胸腔引流。因此，治疗4周后完全缓解率为76.2%（16/21）。曾经使用化疗药物治疗过胸腔积液的15例患者中，73.3%（11/15）的患者使用局部灌注rmhTNF后完全缓解，生存期至少在4周以上且没有复发。

2.225例患者治疗不良反应情况

虽然在给药前积极预防，但经过治疗后还是出现了一些不良反应。25例患者共给药83次，其中发热发生率10.8%（9/83），流感样症状发生率1.2%（1/83），总发生率为12.0%（10/83）。且随着用药次数增多情况有所好转，不良反应是完全可逆的，适当的对症治疗反应良好［5］。（表2）

3　讨论

晚期肿瘤患者一般情况较差或濒临死亡，最需要采用不良反应少的姑息治疗［6-8］。据报道，顺铂、博来霉素、榄香烯乳等经常被用于治疗恶性积液。根据有关报道博莱霉素可以防止64%的患者至少30 d内的复发［9］。博来霉素的缺点是它的局部和全身不良反应［10］。在比较研究中表明博莱霉素和米托蒽醌疗效基本一致，但是不良反应差异明显［9］。榄香烯乳可以导致明显的胸痛，这可能会加剧患者痛苦［11］，对姑息治疗患者相当不利。

rmhTNF不良反应是典型细胞因子类药物的不良反应。发热畏寒最常见，发生率低于12%，但所有不良反应通过对症治疗完全好转［5］。基于rmhTNF对胸腔积液疗效，其不良反应是可接受的，甚至对于状况更差的患者也是可以接受的。

表1　25 例患者病例资料及治疗情况

表2　25 例患者给药后不良反应发生情况［n（％）］

本次研究中选择的病例均为一般情况较差，KPS平均分小于50分的患者，使用rmhTNF进行治疗4周后仍然存活的21例患者，有76.2%未复发胸腔积液，而大部分曾经使用其他药物治疗失败的患者，也有73.3%的患者经rmhTNF灌注治疗后有效。对于肿瘤晚期一般情况较差或者濒临死亡伴随复发难治胸腔积液的患者，rmhTNF提供了非常有效和耐受良好的姑息治疗。但由于我们未设置对照组，每例患者的自身病情又不完全一样，所以本文结果仅供参考。

［1］李海婷.重组改构人肿瘤坏死因子胸腔灌注治疗恶性胸腔积液临床观察［J］.临床肺科杂志，2007，12（9）:165-167.

［2］Haranaka K，Satomi N.Cytotoxic activity of tumor necrosis factor（TNF）on human cancer cells in vitro［J］.Jpn J Exp Med，1981，51（3）:191-194.

［3］汪舸，闵海燕，张航.注射用重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液临床观察［J］.现代肿瘤学，2011，19（10）: 2029-2030.

［4］朱凯，张爱萍，陈胜佳，等.肿瘤坏死因子治疗肺癌恶性胸腔积液的临床观察［J］.海峡药学，2014，（4）:105-106.

［5］魏希强，谢亚琳.肿瘤坏死因子治疗肺癌恶性胸水的疗效观察［J］.中华全科医学，2010，8（8）:999-1000.

［6］李芳华，王兴春，顾梦华，等.顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌合并胸腔积液效果观察［J］.山东医药，2014，（18）:68-70.

［7］李宝重，陈新，周平，等.博莱霉素胸腔内注射治疗恶性胸腔积液疗效观察及机制探讨［J］.山东医药，2013，53（18）: 16-18.

［8］张少朋，李湧健.中药注射剂治疗恶性胸腔积液研究进展［J］.辽宁中医药大学学报，2014，16（4）:235-237.

［9］Ruckdeschel JC.Management of malignant pleural effusions［J］.Semin Oncol，1995，22（2 Suppl 3）:58-63.

［10］Hartman DL，Gaither JM，Kesler KA，et al.Comparison of insufflated talc under thoracoscopic guidance with standard tetracycline and bleomycin pleuradesis for control of malignant pleural effusions［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1993，105（4）:743-747.

［11］叶元芬，沈依信，刘玉环.榄香烯乳治疗卵巢癌腹水86例［J］.宁波大学学报（理工版），2001，14（2）:112-113.

Application of recombinant mutated human tumor necrosis factor as palliative treatment for advanced cancer and malignant pleural effusion

GAO Li-ping1CHENG Jun1MENG Ling-zhan1CAI San2#
1Department of Oncology，Chongqing TCM Hospital，Chongqing 400011，China
2Department of Surgery，Chongqing Public Health Medical Center，Chongqing 400036，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of recombinant mutated human tumor necrosis factor（rmhTNF）as palliative care for patients with advanced cancer and malignant pleural effusion.Method25 cases of advanced cancer patients with malignant pleural effusion were administered with intensive management of pleural drain，and then were given thoracic perfusion of rmhTNF 3，000，000 IU，once every 3 days for 4 times in a row，the curative effect and adverse reactions were observed afterwards.ResultAfter treatment，4 patients died in 4 weeks due to their end-stage diseases；While during the same period，76.2%（16/21）of patients had no recurrence；For 15 patients who had other prior therapy，73.3%（11/15）had no relapse；25 patients had a total of 83 administrations，in which 10.8%（9/83）had fever，1.2%（1/83）developed flu-like symptoms，so the overall incidence of adverse reactions was 12.0%（10/83），which were reversible and manageable.ConclusionIntrathoracic perfusion of rmhTNF is an effective yet safe therapy in the treatment of malignant pleural effusion，with relatively less adverse reactions，and is an alternative palliative option for patients with poor conditions when other therapies fail.

recombinant mutated human tumor necrosis factor；palliative care；malignant pleural effusion

R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.21

2015-10-21）

（corresponding author），邮箱：77223938@qq.com