小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的临床研究

杨生义　乔惠霞　李晓莉　李维　李惠珍



·临床与基础研究·

小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的临床研究

杨生义乔惠霞李晓莉李维李惠珍

目的探讨小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的疗效、疗程及用药安全。方法将慢性丙型肝炎患者纳入治疗1组，给予干扰素a2b注射液500 wu联合利巴韦林抗病毒；肝硬化患者随机分为治疗2组(治疗48周)和治疗3组(治疗96周)给予小剂量干扰素a2b注射液(100～300 wu)联合利巴韦林抗病毒；观察各组的快速病毒学应答(RVR)，早期病毒学应答(EVR)，治疗结束时病毒学应答(ETVR)，持续病毒学应答(SVR)及生化学指标的改变。结果肝硬化患者给予小剂量干扰素联合利巴韦林治疗后，生化各项指标、PTA及Child-Pugh评分均有所改善；治疗1组的ETVR、SVR均明显高于治疗2组(93.2%对68.5%、43.7%对24.1%)，治疗3组的ETVR、SVR也明显高于治疗2组(92.9%对68.5%、54.8%对24.1%)，差异具有统计学意义(P均<0.05)。结论丙型肝炎肝硬化经小剂量干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后各生化指标及肝功能均有好转，用药疗程延长至96周可达到较高的SVR。

干扰素；慢性丙型肝炎；肝硬化；利巴韦林

全球发现约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)，我国感染者超过4千万，对于急、慢性丙型肝炎标准的抗病毒方案是：干扰素α联合利巴韦林治疗48周；对于丙型肝炎肝硬化患者的治疗则需要在严密观察下进行个体化治疗[1]。近年来，有学者尝试使用小剂量干扰素α联合利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化并获得较满意疗效。本研究的观察发现，丙型肝炎肝硬化患者按照疗程治疗获得了较满意疗效，但停药后具有较高复发率，需延长治疗，现总结报道如下。

资料和方法

一、研究对象

收集2009年1月至2012年1月于我院初治的慢性丙型肝炎患者(CHC)103例，男40例、女63例；年龄15～45岁，平均年龄(36.7±8.4)岁，丙型肝炎肝硬化患者96例，年龄42～65岁，男性32例，女性64例。CHC诊断符合2004年《丙型肝炎防治指南》诊断标准[1]。肝硬化诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》标准[2]，并且Child-Pugh评分≤9 分，血小板计数≥50×109/L。排除：合并感染HBV或HIV患者，自身免疫性肝病、甲状腺疾病、精神疾病、恶性肿瘤及严重心肺疾病、肾功能不全患者，确诊或疑似肝癌患者，已出现肝功能失代偿临床体征或症状，如腹水、消化道出血、肝性脑病或自发性细菌性腹膜炎，酗酒或吸毒者，对干扰素、利巴韦林或其成分过敏者，妊娠期孕妇。

二、研究方法

CHC患者入院后纳入治疗1组，给予干扰素a2b注射液(凯因益生 500 wu)联合利巴韦林[10～15 (mg/kg·d)]抗病毒，疗程48周停药，随访48周；肝硬化患者入院后随机分为为治疗2组和治疗3组，治疗2组48周停药，随访48周，治疗3组则治疗96周停药，随访48周，治疗方案为小剂量干扰素a2b注射液(凯因益生100～300 wu)联合利巴韦林[10～15 (mg/kg·d)]。所有患者均了解治疗方案并已签署知情同意书，依从性较好。各组之间在性别、病毒载量、病毒基因型分布等方面的构成比差异无统计学意义(P>0.05)。

三、观察指标

治疗前检查HCV RNA，病毒基因型，血常规，肝、肾功能，凝血酶原时间，甲状腺功能，AFP，自身抗体，免疫球蛋白，血沉，心电图，胸部X片，胃镜，腹部CT或B超。治疗开始后的前4周每周查肝功能、血常规，第4、12周时查HCV RNA，此后每4周复查1次肝功能，肾功能，血常规，PT，AFP，甲状腺功能，HCV RNA及腹部B超，治疗过程中严密监测患者病情变化，如发生肝功能失代偿及严重并发症及时住院处理，必要时终止抗病毒治疗。依据《丙型肝炎防治指南》定义判定：RVR，EVR，ETVR，SVR和复发。观察过程中出现停药复发者，评估病情后再次启动抗病毒治疗。

四、统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、常规剂量干扰素治疗CHC与小剂量治疗丙型肝炎肝硬化48周疗效的比较(见表1)

启动抗病毒治疗后两组的RVR、EVR及ETVR率分别是48.5%对35.2%、64.1%对55.6%、93.2%对68.5%，治疗结束随访48周两者SVR率为43.7%对24.1%，其中ETVR及SVR两组相比差异具有统计学意义(P<0.05)，提示丙型肝炎肝硬化患者经小剂量干扰素抗病毒治疗后发生ETVR较丙型肝炎患者低，停药后具有较高的复发率。

表1　治疗48周后丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者应答率对比

注：*两组之间相比差异有统计学意义(P<0.05)

二、丙型肝炎肝硬化患者治疗48周与治疗96周ETVR及SVR比较(见表2)

由表2可见，丙型肝炎肝硬化患者治疗结束后继续随访48周，治疗3组患者ETVR率及SVR率均高于治疗2组(92.9%对68.5%、54.8%对24.1%)，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示丙型肝炎肝硬化患者治疗延长至96周，可明显增加ETVR及SVR，换言之，延长疗程可明显降低复发率(OR=3.81，95%CI1.59～9.12)。

表2　丙型肝炎肝硬化治疗48周与96周后ETVR、SVR情况对比

三、丙型肝炎肝硬化治疗前后肝功能指标及PTA变化(见表3)

由表3可见，丙型肝炎肝硬化患者给予小剂量干扰素联合利巴韦林治疗后，生化各项指标、PTA及Child-Pugh评分均有所改善，经统计学处理，差异具有可比性。提示抗病毒治疗有助于促进丙型肝炎肝硬化患者肝功能的恢复。

四、不良反应

所有患者启动抗病毒治疗后均出现流感样不适症状，治疗过程中出现乏力、食欲减退、体重下降及脱发，并有不同程度出现白细胞总数、中性粒细胞绝对值、血小板下降现象，间断给予“利血生片”、“参芪十一味颗粒”、“粒细胞集落刺激因子”等药物促进血细胞生成；肝硬化患者在治疗过程中有11例并发上消化道出血，积极给予止血等对症治疗，并停抗病毒药物，待病情稳定后再次启动治疗，病毒控制较好，未再发生过出血及其他严重不良反应，用药安全性较好。

讨　　论

HCV感染是常见的肝脏慢性进行性疾病，HCV感染25～30年后发展为肝硬化的比例为5%～25%，每年约有3.5%～5.9%的肝硬化患者转化为失代偿期肝硬化，一旦出现失代偿表现及并发腹水、肝性脑病、消化道出血等，5年存活率约为50%，10年存活率仅25%，且肝癌的年发生率约为1%～7%[3-4]，而代偿期肝硬化患者5年内死亡率则相对较低，且较易维持病情。因此，及早发现并给予有效抗HCV治疗对于阻止或延缓病情进展至关重要[5]。对于肝硬化患者如何选择最适合剂量的干扰素、利巴韦林和疗程进行个体化治疗，是丙型肝炎肝硬化治疗中的研究热点，当下由于国情、病情所限，有相当一部分患者无法使用

表3　肝硬化患者治疗前后肝功能、PTA变化的比较(±s)

聚乙二醇干扰素，只能选择短效干扰素治疗。本研究结果显示，经小剂量干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后肝硬化患者各血清生化指标均有好转，病毒载量降低，肝脏炎症减轻，病情进展延缓，与陈文、李冰等[6-7]的观察结果一致。

本文观察了小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化96周的临床疗效及安全性，发现治疗96周与治疗48周相比，SVR明显提高，意味着停药后复发率明显降低，分析原因一是肝硬化患者对干扰素及利巴韦林耐受性下降后，制定个体化治疗方案后导致用药剂量不足；二是丙型肝炎肝硬化患者往往感染病史均较长，病毒复制所产生的准种较为复杂，影响了干扰素的持续应答。因此建议对于丙型肝炎肝硬化患者使用小剂量的干扰素治疗需要延长用药疗程，以期获得更理想的治疗效果，达到较高的持续病毒应答。2011年以来，直接抗病毒药物(DAA)不断推出，如Telaprevir、Boceprevir、Sofosbuvir、Daclatasvir、Simeprevir、Ledipasvir等药物相继在临床试验中取得了较高的SVR及较低的用药风险，推荐的用药方案已写入了2015年的欧洲丙型肝炎治疗指南中[8]，这些新的治疗方案为丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者的治疗带来了福音，将引领抗丙型肝炎病毒的治疗进入无干扰素时代，然而对于DAA尚未上市的地区干扰素联合利巴韦林的方案仍必不可少，我们期待副作用更小、适用范围更大、疗程更短、更经济、有效、安全的治疗方案在我国的上市及出台。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会, 中华医学会肝病学分会. 丙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志， 2004,12: 194-198.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病分会, 中华医学会肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志， 2000, 8: 324-329.

[3]Thomas DL, Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis， 2005, 9: 383-398.

[4]Seeff LB. The history of the“natural history”of hepatitis C (1968-2009).Liver Int， 2009, 29 Suppl 1 : 89-99.

[5]Sherman KE. Advanced liver disease: what every hepatitis C virus treater should know. Top Antivir Med， 2011, 19: 121-125.

[6]陈文, 王鲁文, 袁念芳, 等. 小剂量α-IFN治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化的疗效观察. 实用肝脏病杂志， 2008, 11: 174-175.

[7]李冰, 陈国凤, 韩萍, 等. 聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化代偿期患者的疗效与安全性分析. 解放军药学学报， 2011, 27: 496-498.

[8]European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015, 63:199-236.

(本文编辑：易玲)

730030甘肃兰州解放军第一医院感染科

李惠珍，Email：lihuizhen9698@163.com

2015-12-18)