高剂量布地奈德治疗AECOPD合并慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性

罗荣荣　周维华



高剂量布地奈德治疗AECOPD合并慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性

罗荣荣周维华

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不可逆的气流受限为主要特征、常见的慢性呼吸系统疾病；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指在疾病过程中，短期内咳嗽咳痰或气急喘息等临床症状加重，痰量增加或者咳黄脓痰[1]。COPD反复急性加重发作后，逐渐出现呼吸困难、咳嗽咳痰，致使病情呈进行性发展，最终导致呼吸功能严重受损。慢性乙型肝炎(CHB)是常见的传染病之一，临床上与COPD合并较常见。近年来，布地奈德雾化吸入治疗AECOPD已成为经典疗法。但CHB患者的肝功能常受到慢性损害，对药物清除能力降低，提高了药物利用率，可能对肝功能有一定影响。近年来我们针对治疗开展临床试验的相关总结，研究不同剂量布地奈德雾化吸入治疗AECOPD合并CHB患者，观察其临床疗效和对肝功能的影响，总结分析并报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选择我院呼吸内科收治的2014年1月至2015年12月共收治的AECOPD合并CHB患者70例，作为研究对象。男性45例，女25例；年龄58～76岁，平均67.4±5.3岁；病程5～16年，平均(8.6±3.2)年；慢性迁延性肝炎58例，慢性活动性肝炎12例。按照入院日期单双数的数字表示法，经过医院伦理委员会批准，将患者分为观察组和对照组，每组各35例；将两组患者的年龄、性别、体质量、肺功能和肝功能指标等一般资料进行比较，无显著差异(P>0.05)，数据具有可比性。

二、病例选择

纳入标准：所有病例均经危险因素接触史、临床表现、体征和实验室检查结果，符合中华医学会2013年制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”的中重度COPD的诊断标准[2]；符合短期内咳嗽、咳痰、气短或喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴有发热症状，符合AECOPD诊断标准；均符合中华医学会肝病学分会颁布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中的诊断标准，肝功能指标基本正常[3]。排除标准：支气管哮喘，半个月内使用过糖皮质激素，合并严重糖尿病、高血压等使用激素禁忌证，合并呼吸衰竭需要机械通气者，痰液较多不能接受雾化治疗者，合并肝功能明显损害者，合并其他重要器官功能衰竭者。

三、研究方法

两组患者均予预防感染、低流量持续吸氧、湿化气道祛痰，噻托溴铵粉吸入剂吸入(正大天晴药业，18 μg/粒，每天2次)等治疗。在此基础上，观察组患者加用布地奈德气雾剂(阿斯利康公司)4 mg/次，用空气压缩泵雾化器雾化吸入治疗，20 min/次，8 h 1次，吸后漱口，1周为1个疗程；对照组的布地奈德为2 mg/次，1周为1个疗程。治疗期间注意观察患者的呼吸功能变化和血糖、血压等指标。

四、观察指标

治疗1周后，观察两组患者的临床症状(无咳嗽、咯痰、气急、胸闷为0分，轻度咳嗽、行走时稍喘息、气急和胸闷为1分，阵发性咳嗽咳痰、日常活动时喘息、气急和胸闷、影响睡眠为2分，频繁咳嗽、咯痰较多、休息时喘息、气急和胸闷、影响睡眠为3分)，FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能指标、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性指标、住院天数等指标。检查丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、胆碱酯酶活力(Che)等肝功能指标和空腹血糖(GLU)，统计肝功能异常率。

五、统计学方法

结　　果

一、治疗效果的比较

两组在临床症状评分、FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能指标、IL-8和TNF-α等炎性指标等炎性指标、住院天数等方面比较，差异显著(P<0.05)，具有统计学意义，观察组优于对照组，见表1。

二、肝功能影响的比较

两组在肝功能异常率，ALT、TBil、Alb、Che等肝功能指标以及Glu等方面比较，无显著差异(P>0.05)，无统计学意义。见表2。

表1　两组治疗效果的比较

表2　两组肝功能影响的比较

讨　　论

COPD是由于多种炎症细胞和细胞因子参与气道慢性炎症的发病过程，调节T淋巴细胞等抗原特异性免疫抑制细胞激活促炎症T细胞，引起不完全可逆的气流受限。AECOPD是由于并发呼吸道感染或吸入致敏因子等，病情出现的急性加重，需要更改平日治疗方案。反复急性发作后，肺通气和换气功能逐渐严重，最终发展成呼吸衰竭。慢性乙型肝炎是较常见的传染性疾病之一，我国属于高发地区，尤其在沿海地区的发病率较高，近10年来一直位居各种肝病住院患者的首位，已经成为我国突出的社会公共卫生问题[5]。临床上COPD合并CHB患者较常见，因为大多患者存在慢性肝损害，在药物代谢动力学方面有一定影响，肝功能下降可影响皮质激素清除率，全身利用率有所增加，用药剂量难以掌握。布地奈德经肝脏首过代谢的程度高达90%左右，大剂量可及时抑制T细胞表面的皮质醇受体基因表达，不利于CHB恢复，难免对本已受损的肝功能产生一定负面影响[6]。

布地奈德作为一种吸入型的糖皮质激素，对糖皮质激素受体的亲和力较高，约是泼尼松龙的15倍，通过细胞浆激素受体和细胞膜激素受体发挥作用[7]。经气道吸入肺内吸收迅速和完全，数秒钟内对细胞膜产生理化作用，可抑制支气管壁毛细血管扩张，减轻局部炎症渗出和水肿；抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成。通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性，减少前列腺素和白三烯的合成，抑制免疫反应所致炎症。能有效延缓气道的重构，提高肺的顺应性，增加有效通气量，提升通气与血流比例，改善肺通气和肺换气功能。其抗炎和抗过敏的作用，能缓解速发性和迟发性过敏反应引起的支气管阻塞，有效延缓和阻止COPD患者的FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能下降速度。

本研究发现，每次4 mg，8 h 1次的高剂量布地奈德吸入治疗AECOPD，起效较快，能很快控制气道炎症、缓解和解除细支气管的痉挛，改善肺通气和换气功能，提高临床症状评分，缩短治疗所需时间。这表明布地奈德治疗AECOPD引发快速效应需要激素浓度较高，与吸入的剂量呈正相关，无需经过血液循环即可作用于靶器官，可以取代全身使用皮质激素的方法，有学者研究使用剂量达8 mg/次时的疗效与静脉使用40 mg的泼尼松龙相当，且未发现明显的不良反应[8]。本研究中的观察组患者在使用1周后的临床症状评分、肺功能指标和炎症指标等数据均明显高于治疗前，且明显高于使用2 mg/次的观察组，住院时间明显缩短，降低了住院成本。

在本研究中，两组患者的ALT、GGT、TBil、Alb、Che等肝功能指标，肝功能异常率以及血糖水平与治疗前均无显著的变化，组间比较也无明显差异。布地奈德雾化给药后，成人的肺部分布容积为300 L左右，具有较高的组织亲和力。在血浆蛋白结合率为88.3%，半衰期约为2 h，肺部和血清中极少有生物转化现象。雾化吸入后布地奈德标定量的25%～35%沉积到肺部，其半衰期较血药浓度的半衰期延长。有研究发现，肝硬化患者静脉使用布地奈德的药代动力学与健康人相似，当肝功能受损时表现为全身利用率增加，但采用吸入方式给药，经口吸收部分对全身利用率的影响非常小，在有效改善气道炎症的同时，减少了全身糖皮质激素的负荷[9]。糖皮质激素抑制T淋巴细胞功能，可以使肝细胞损害减少，肝组织炎症和坏死病变程度相对减轻，因此一般不会发生全身使用糖皮质激素带来的对肝肾功能、血糖和诱发感染等副作用。

临床上对AECOPD合并CHB患者使用布地奈德吸入治疗时应采用阶梯方案，注意患者的用药个体化，通过观察临床症状、监测肺功能和肝功能等来寻找最适合患者的使用剂量。长期使用时应注意出现低敏感效应和对肝功能的影响，特别是已有明显肝损害的患者。AECOPD急性期使用较高剂量冲击治疗后，在监测下进行减量治疗，不可突然中断使用，以免出现呼吸困难等急性加重发作。同时应掌握好适应证和禁忌证，注意防治各种继发性感染和出血等并发症[10]。综上所述，使用高剂量布地奈德雾化吸入治疗AECOPD合并CHB，可加快恢复进程，明显改善肺功能，降低炎症指标，提高治疗效果，但对肝脏功能无明显影响，未增加血糖升高和继发性感染等并发症，安全性较高，值得临床使用和推广。

[1]陈再英，钟南山.内科学(第7版).北京；人民卫生出版社，2011：69-78.

[2]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版). 中华结核和呼吸杂志,2013,36:255-264.

[3]中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝脏，2011，16：2-16.

[4]高俊霞，周秀梅.不同剂量布地奈德联合异丙托溴铵雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效观察.心肺血管病杂志，2013，32：573-575.

[5]俞海英，郭银燕，潘剑，等.10年肝病住院患者疾病变化趋势分析.肝脏，2014，19：200-203.

[6]Gao L, Wang JF, Xiang M,et al.Expression of human glucocorticoid receptor in T lymphocytes in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Dig Dis Sci, 2011,56:2605-2612.

[7]和玉仙.布地奈德吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效观察.山东医药,2012,12:57-58.

[8]丁震，刘骅，陈洁，等.不同雾化方法吸入布地奈德在慢阻肺急性加重期疗效及血药浓度对比研究.临床肺科杂志,2015,20:2027-2030.

[9]Yilmazel Ucar E,Araz O,Meral M,et al.Two different dosages of nebulized steroid versus parenteral steroid in the management of COPD exacerbations: A randomized control trial.Med Sci Monit,2014, 28:513-520.

[10]吴锦瑜，黎明，张华.糖皮质激素治疗对早期肝衰竭患者转归的影响.南方医科大学学报,2011, 31:554-556.

(本文编辑：茹素娟)

226600江苏南通海安县人民医院呼吸内科

2016-02-18)