制药设备CIP清洗站探讨

摘要：制药设备是随着制药行业的发展而逐步改进的，近几年，制药生产厂家对生产设备提出了更多的要求。文章将对制药设备CIP清洗站的功能及制造进行论述，以期实现对制药设备的自动清洗，提升设备的市场竞争力，同时为用户提高经济效益。

关键词：制药设备；CIP清洗站；制药行业；生产设备；自动清洗；药品生产 文献标识码：A

中图分类号：TQ460 文章编号：1009-2374（2016）29-0072-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.29.032

在药品生产过程中，有一个非常重要的工序便是设备清洗，尤其在“换批”与“清场”时更为重要。随着制药行业的快速发展，药品生产更加符合FDA及CGMP的相关规定，制药设备在清洗方面也进行了大量的改进，新型的、先进的自动控制CIP清洗站代替了传统的手动操作清洗。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的状态。

传统的清洗方式是将所要清洗的设备的各部件拆卸进行人工冲洗或在设备指定位置安装接口，由人工进行软管连接并手动开启或关闭清洗阀，即所用清洗水的准备过程需要操作员手动完成；新型的自动控制CIP清洗站是由储水罐、泵、控制阀、换热器、管道及各检测元件组成的系统，整个清洗过程在密闭环境中进行，避免了二次污染，本系统用于清洗较大型的设备，大大节约了清洗时间，提高了自动化程度及清洗洁净度，为用户节省了成本，整个系统合理有序而紧凑的布置可节省占地面积，安装、维护非常方便。本文将以固体制剂设备作为被清洗对象展开论述。

1 功能

清洗就是去除粘附在设备上的污物，洗净一般需要三种能量，即从清洗液流动中产生的运动能、从清洗液中产生的热能、从洗涤剂中产生的化学能。以固体制剂清洗站为例，用户现场的公用介质如饮用水、纯化水接至清洗站储水罐，再通过输水泵输送至指定设备进行清洗，具体流向为：饮用水（纯化水）→储水罐→输水泵→换热器→加酸加碱→需清洗设备，清洗时可先用饮用水进行高压冲洗和循环清洗，后用纯化水进行冲洗，每种清洗液均可经换热器加热至指定温度后，再加入清洗剂对设备彻底清洗，清洗完后再利用经过滤的洁净压缩空气将管道内残留水吹干。换热器可用纯蒸汽作为加热介质，管道上装有温度传感器、流量开关、电导率检测仪、酸碱计量泵等可对相关参数进行设定和控制。

清洗站作为一个模块可根据被清洗设备的不同而设定不同的清洗程序，用户也可根据实际情况创建清洗处方，清洗过程中罐内水位、控制阀开关、温度及流量检测均能按设定自动控制。

对被清洗设备的要求：（1）需清洗设备应留有管道接口以及需清洗部位应安装有相应的喷嘴，如需多部位清洗，则需制作控制阀阵对各清洗点进行控制；（2）喷嘴的布置目的是能有效地清洁到每个与物料直接接触的面；（3）按清洗点由高到低的原则逐点清洗，以利于清洗液排尽而又不产生相互交叉污染。

针对不同的物料可加入酸性或碱性清洗剂进行清洗，酸性清洗剂可选硝酸、柠檬酸等，碱性清洗剂可选氢氧化钠、碳酸氢钠等。独立的加酸和加碱系统包括酸（碱）桶、吸枪、剂量泵等，在加入酸（碱）前，最好对设备内的残留物进行一次预冲洗，剩余粘在設备内壁或不易清洗角落的物料可根据其化学性质加入酸性或碱性清洗剂进行溶解，在清洗站内部进行循环加热及充分混合，待温度升至65℃左右（最高温度不应大于80℃）时，可关闭内循环阀，打开清洗阀对设备进行循环清洗，然后用纯化水进行最后的冲洗，当排放终端电导值达到设定值并稳定后即认为是清洗合格，每个清洗步骤时间、次数可设定，酸（碱）的加入量由剂量泵自动控制。

2 材料选择原则

根据新版GMP第六节第98条规定纯化水、注射用水储罐及输送管道材料应当无毒、耐腐蚀，因此与清洗液直接接触的金属材料选316L不锈钢，而非直接接触的部分如机架、支撑、夹套等选用304材质；对非金属的塑料和橡胶，清洗环境不应对聚合物有任何的化学反应，所选的聚合物成分也不应该被释放到所使用的清洗环境中，对和环境直接接触的组分和元件，最好的办法是采用符合美国食品药品管理局（FDA）21CFR177部分相应章节所规定的食品级材料。

3 储水罐

根据清洗方式为先用饮用水将设备内残留药物清洗，再用纯化水进行重复冲洗，以达到洗净的目的。因此储水罐设为两个：饮用水罐及纯化水罐，根据所清洗设备的面积及用水量，可确定罐体积；罐体直径不宜太大而使整个清洗站显得臃肿，也不宜太小而使罐体太高站立不稳；除了支腿及保温外壳，与清洗液直接接触的部分材质为316L。

4 输水泵的选取

制药行业要求设备在满足使用条件的同时，结构上尽量简单，无死角，无再生污染，因此选卫生级离心泵，所谓卫生级是指泵内只有一级叶轮，水从中心吸入，从叶轮的切线方向排出，泵体最底端开有排水口，有泵停止工作时，也能排尽残水，结构简单，无死角，泵体及叶轮材料选择SUS316L。

5 管道

2010版中国GMP要求“制药纯化水系统的管道设计和安装应避免死角及盲管的存在”，同时GMP建议系统应尽可能避免系统死角的存在，死角的定义是：从使用管道的轴线量，未使用部分的长度与使用管道直径的比值，是制药设备系统管路中常见的问题。

除了储水罐及输水泵外，管道布置占用了清洗站的大量空间，在满足清洗工艺的前提下，管道应尽可能简化，争取做到用最小空间做到合理的布置；尽量减少机械干扰、开口及可能截流且难移除的区域；在管流向的最低点开有排水口，管道流向应向下倾斜1°～3°，保证不会有水滞留，否则管道会有死角，在干燥和空气吹干环节后仍留有残水；在管道连接方面，严格规定所有管道优先采用焊接，其次是卡接，杜绝螺纹的连接方式，任何活动接口均用卫生级卡箍连接，隔膜阀的安装以有利于排水来定倾斜角度。

6 焊接及检验

在制药设备中管道焊接通常采用自动焊接，焊接是在惰性气体氛围中完成的，自动焊接的主要任务就是让焊缝之间的关系更加紧密，要想做到这一点，首先需要拥有较高的工作效率，其次需要提升质量。

清洗站的准备水是直接清洗制药设备的，因此与清洗水接触的材料均选用从事焊接工作的人大都知道，焊接的最好原材料就是低碳不锈钢，如果焊接过程中运用含碳量较高的原材料就非常容易产生碳化铬引发碳蚀问题。碳化铬的出现受到时间及温度的影响较大，与传统的手工焊接相比较而言，自动焊接能够更加准确地控制温度，从而减少碳化铬的产生。

管道中辅件如三通、弯头、大小头、平接头等均按BPE标准选取，保证两两对焊接时可采用自动焊机进行焊接。

为了更好地提升焊接工作的質量，符合相关要求的DT部分需要严格按照要求采用含碳量较低的原材料，并且还应该严格控制其中的含硫量，这些都满足相应的管道材料成分要求，能够有效提升焊接工作质量。

每一个焊接工作人员都应该提前做好焊接的样品，每一个样品的材料都需要符合相关的要求。尽管316L不锈钢的含硫量能够满足相关要求，但是在受到不同电流变化的影响下加热也会产生不同的变化，严重的甚至会引发焊接渗透的问题，所以每一个符合要求的样品都会起到事半功倍的作用。

管道中每道焊缝作为一个焊点，根据实际进行编号并画出焊点图，焊接人员及检验人员需以焊点图为准制作焊接记录及检验记录，最后把各项记录及检验报告存档以备查看，焊缝质量应通过管道内窥镜来检测是否有裂纹。

7 酸洗钝化处理

清洗站中所有与清洗水接触的管道及罐的焊缝需要经过严格的酸洗钝化，所谓的钝化处理就是指不锈钢通过相关的氧化处理后，自身的腐蚀程度远远小于处理之前的程度，产生这种现象的主要原理就是薄膜知识，也就是说钝化的原理是金属与氧化物质的反应，发生反应时能够在不锈钢材料表面形成一种较为紧密结实的钝化薄膜。这一种薄膜是单独存在的，其实就是氧与不锈钢材料的反应物，主要是保护不锈钢材料不受外界环境的氧化而发生腐蚀。我们可以采用酸洗方法来巩固钝化的处理效果，因此整体过程被称为酸洗钝化工作。

不锈钢生产流程中的热处理会使金属表面形成氧化铬膜而降低铁中的铬含量。在焊接过程中，钝化层瓦解，使焊缝和热影响区处的元素重新分布，不再生成钝化膜，这时焊缝表面的铁含量升高，而铬含量急剧降低。在系统运行之前，如果不进行化学钝化处理，系统特别是焊接点会因抗腐蚀性降低而产生铁锈。酸洗钝化的目的就是去除不锈钢表面上的游离态铁和其他阳极污染物，获得同一种钝化膜。

为确保酸洗钝化质量，需考虑采用酸洗钝化液浸泡的方式，在不便于采用液体浸泡的情况下，才考虑用涂刷酸洗钝化膏的方式，但不宜使用涂刷酸洗钝化液的方式。

酸洗时应严格控制酸洗温度和时间，温度低则时间长，温度高则时间短。防止达不到酸洗效果或过分酸洗而引起基体腐蚀的现象，必要时还可在酸洗液中添加腐蚀剂。酸洗一定要用清水彻底冲洗，使之表面不留存残液。

酸洗钝化后表面应是均匀的银白色，不得有明显的腐蚀痕迹，焊缝及热影响区表面不得有氧化色，不得有颜色不均匀的斑痕。

8 结语

随着制药设备自动化程度的不断提高，以往的人工清洗和半自动清洗模式的淘汰将成为必然，CIP清洗站正向小型化、模块化及可移动式的方向发展，满足一个或几个被清洗设备的定制清洗站将成为主流。

通过对CIP清洗站的合理化功能设计与制造介绍，能够实现并满足客户的要求，目前这种设备已在多家药厂投入使用，客户反映良好，今后我们还要将其进一步更新改进，在功能创新、元件布局以及制造质量上多下功夫，更好地为用户服务。

参考文献

[1] 葛建平，高朋杰，邢建锋.在线清洗系统设计初探[J].清洗世界，2013，（5）.

[2] ISPE指南-固体口服制剂[S].2009.

作者简介：刘庆良（1979-），男，山西人，楚天科技股份有限公司上海分公司研发经理，工程师，研究方向：制药设备。

（责任编辑：王 波）