病毒抑制剂
——未来防控猪瘟的另一选择

黎先伟 译 By vetsweb

病毒抑制剂
——未来防控猪瘟的另一选择

黎先伟 译 By vetsweb

自从1992年以来，欧盟应对猪瘟（CSF）开始采用不接种疫苗的政策。这主要是由于无法区分是疫苗毒还是野毒感染动物。为了找到一种合适的控制疾病的替代方式，比利时的研究员R.Vrancken、A. Haegeman、J.Neyts和 F.Koenen开发研究病毒抑制剂的使用。

迄今为止，预防动物病毒性疾病主要的方法还是依赖于接种疫苗和扑杀，尤其是对于家畜。其中一个可供选择的策略是使用具有阻止病毒复制的抑制剂。虽然一些抗病毒药物可以用于治疗人类的某些病毒性感染（例如，艾滋病病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎、疱疹病毒、流感病毒等），但是这些抗病毒药物在兽医上的使用上几乎没有研发过。只有在宠物，人们利用干扰素治疗犬细小病毒病和猫的白血病。对于控制一些没有疫苗或疫苗效果不佳的传染病，抗病毒药物可能对人们尤为的吸引。科研人员以猪瘟为模型，研究病毒抑制剂对于控制家畜病毒性疾病的功效。

重要的经济性疾病

猪瘟（CSF）从19世纪初起已经是世界养猪业的一大威胁，被认为是严重影响养猪业经济发展的重要病毒性传染病之一。猪瘟是由黄病毒科猪瘟病毒属猪瘟病毒引起的一种急性、发热、接触性传染传染病。本病在自然情况下，不同年龄、性别、品种的猪和野猪都易感。病猪是主要的传染源，健康猪通过直接接触病猪经口鼻途径感染本病。另一方面，本病也可通过泔水、受污染的器具、衣服甚至气溶胶等传播。发病动物可以表现出各种不同的临床症状（见图1），从症状不明显到严重的病理变化，这主要取决于宿主（例如年龄和健康状态）与病毒（例如病毒的毒力）相关的因素。虽然猪瘟已经在许多欧洲地区成功的根除，但是在许多其他国家仍然广泛的流行。

目前控制的主要方法

目前，控制猪瘟的暴发主要有两种措施，疫苗接种和非疫苗接种。疫苗接种的措施已经得到证实可以有效的扑灭和/或控制猪瘟。弱毒活疫苗在南美洲和亚洲地区依然广泛的使用。欧洲地区也曾经使用接种疫苗的方法控制猪瘟，但由于无法区分是疫苗毒还是野毒感染动物，欧洲地区停止使用这种防控策略。判断猪群未感染猪瘟病毒的指标仍然是以不含有猪病病毒抗体为标准，所以疫苗接种可能会严重影响到国际贸易的进行。因此，欧盟禁止使用猪瘟疫苗，从1992年起采用非疫苗接种的措施控制猪瘟。尽管猪瘟病毒在欧洲养猪业已经成功的根除，但是病毒仍然在野猪内传播。而在某些地区，家猪与野猪有直接接触的机会，这意味着猪瘟病毒有可能从野猪传播给家猪的危险。

目前，应对猪瘟的暴发主要是实施扑杀和优先淘汰根除的策略。对所有的感染动物和邻近猪场的疑似感染动物进行全面的扑杀以控制和阻断病毒的传播。这种相当激进的策略往往会屠杀大量的动物，经常也包括一些健康动物，例如最近一次（1997～1998年）荷兰暴发的猪瘟大流行。扑杀和淘汰共屠杀了超

过150万头动物，其中110万头动物是被淘汰的。这种大量屠杀动物的措施不仅带来巨大的经济和社会负担，而且也引起民众强烈的意见。附加的或可替代的措施呼之欲出。

对于疫苗接种策略，人们研究出一个没有经济约束（可区分疫苗毒和野毒感染）的方法—E2蛋白亚单位疫苗。这种类型的疫苗直到最近才开始投放市场，但由于效力的易变性和缺乏相应的精确的诊断方法严重影响疫苗的使用。

病毒抑制剂

病毒抑制剂是否可以作为另一种有效的取代方法？人们提出这个问题试图想填补猪瘟控制与人道疾病防控措施之间的缺口。因此，2004年荷兰兽医与农业化学品研究中心（VRA）和比利时鲁汶大学里加医学研究所启动了一项联合计划，主要目的是为了研究这个问题。这项研究联合了兽医（VAR）和人病毒学（Rega Institute)）的专家共同研究挑选出一类具有抗病毒活性的化合物，可以用来对抗牛病毒性腹泻病毒，这种病毒与猪瘟病毒属于同一家族。这类化合物将会研究并评估对抗猪瘟病毒的效果。其中经鉴定的BPIP（一种小分子-咪唑[4,5c]吡啶衍生物）作为一种代表分子具有有效的体外抗病毒活性。

抑制病毒的复制

随着BPIP（早期但仍未优化的先导化合物）的鉴定，接下来的目标就是研究这种病毒抑制剂是否能有效地保护宿主免受病毒的感染。对此，研究人员做了以下的试验。其中一组（治疗组）用了8头猪作为研究对象，在猪饲料中混入抗病毒抑制药BPIP（剂量75 mg/kg/day）连续使用15 d。在试验的第一天对所有的猪感染猪瘟病毒，每两天或三天分析猪血液中病毒的含量，同时设立感染不治疗组作为对照。实验结果显示，两组实验组有着显著的差异。所有治疗组的猪只都能从感染中存活，而对照组中有两头未死的猪考虑到道德的因素不得不对其进行安乐死处理。在猪体内可以检测到病毒的期间，治疗组动物血液内病毒持续时间比对照组明显要短。不仅治疗组猪只病毒血症持续的时间要短，而且其中有一头猪在整个试验期间猪瘟病毒检测呈阴性。另外，当我们分析感染7天后病毒滴度的情况时，发现BPIP治疗组的病毒滴度有相当显著的下降。

减少猪瘟病毒的传播

为了达到控制疾病暴发的目的，其中一个至关重要的因素就是要能够有效的减少猪瘟病毒的传播和控制疫点病毒的扩散。我们评估了抗病毒疗法在减少病毒传播过程中的潜能。试验过程大致为分别设立两组动物，一组为治疗组（感染BPIP治疗组）；另一组为对照组（感染不治疗组），再分别用4只动物（未感染未治疗）与2组动物共同饲养。每两天检测所有动物血液内病毒的含量。试验结果表明，即使与感染动物有直接的接触，但是BPIP治疗组的感染动物与未感染动物间病毒的传播明显的减少。其中只有一只动物检测到是由于接触BPIP治疗组动物而引起感染的。另一只阳性动物很有可能是由于第一个感染动物而引起的二次感染所引起的。对照组中，所有的动物都呈阳性，这表明发生明显的病毒传播。通过此次研究取得了一个清晰的验证，利用病毒抑制剂（例如BPIP）可以有效的控制猪群猪瘟病毒的感染。研究还证实病毒抑制剂能有效减少病毒对未治疗动物的传播，我们强烈的建议病毒抑制剂可以考虑发展作为控制和扑灭家畜传染性疾病（例如，猪瘟）的一种附加的工具。

“环式”治疗法

“环式”治疗法大体是使用病毒抑制剂作为预防疫点周围的动物感染病毒，使他们不易于受到病毒的感染。在这个范围内的所有动物也将会接受治疗，以减少潜在感染动物将病毒传播给未感染动物。如果日后这种“环式”治疗法得到应用，那么两种方案将可能有所区别。其中“治疗/扑杀”（treat-to-kill）方案的目的主要是紧急的减少传染病进一步扩散的压力。这种方案意味着要屠杀所有需要淘汰的动物（不管是否患病），但是如果能第一时间利用抗病毒抑制剂将可以明显的减少病毒继续播散的机会，使疫区的范围缩小，这表明更少的动物将会受到感染和被屠杀。这种策略也可以综合的应用在目前扑杀和优先淘汰的策略上。当然，“治疗/扑杀”（treat-to-live）方案的最终目的就是使用抗病毒药物治疗，这有可能经过治疗、未感染和血清阴性动物的肉都会进入人的食物链。

然而，要想实现这个目的，还需要进行更彻底深入的研究（例如，药物残留，对环境的影响等）以确保消费者的安全健康。万一暴发传染病，使用这种策略需要保证国家或跨国间的合作对于病毒抑制剂的配送落实到位以保证确实有效的执行措施。通过简单的使用病毒抑制药与饲料混合的方法（本文研究所使用的方法），可以快速的达到抗病毒的效果，而且还可以将药物送往受威胁的地区。病毒抑制剂都具有的快速反应及即时的保护将可以有效的稳定疫情。这说明不管是选择“治疗/扑杀”还是“治疗/扑杀”方案，病毒抑制剂都可以极大的减少需要扑杀的动物数量，因此可以最大的限制猪瘟暴发所带来的经济和社会的影响。