不同剂量利伐沙班治疗进展性脑卒中临床疗效的对比研究

徐 苗，张 琳，季 恩

·疗效比较研究·

不同剂量利伐沙班治疗进展性脑卒中临床疗效的对比研究

徐 苗，张 琳，季 恩

目的 比较不同剂量利伐沙班治疗进展性脑卒中(PS)的临床疗效。方法 选取2014年5月—2016年5月在云南省交通中心医院就诊的PS患者107例，采用随机数字表法分为低剂量组52例和高剂量组55例。在对症治疗基础上，低剂量组患者给予利伐沙班10 mg/d治疗，高剂量组患者给予利伐沙班20 mg/d治疗；两组患者均连续治疗15 d。比较两组患者临床疗效，治疗前及治疗后7、15 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和血清炎性因子水平，观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。结果 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前和治疗后7 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高剂量组患者治疗后15 d NIHSS评分低于低剂量组(P<0.05)。两组患者治疗前和治疗后7 d血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高剂量组患者治疗后15 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于低剂量组(P<0.05)。治疗期间，两组患者出血事件发生率和不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 高、低剂量利伐沙班治疗PS的临床疗效相当，但高剂量利伐沙班能更有效地改善患者神经功能，缓解炎症，且未增加不良反应发生风险。

进展性脑卒中；利伐沙班；疗效比较研究

徐苗，张琳，季恩.不同剂量利伐沙班治疗进展性脑卒中临床疗效的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(11)：68-70.[www.syxnf.net]

XU M，ZHANG L，JI E.Comparative study for clinical effect on progressive stroke between low-dose and high-dose rivaroxaban[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：68-70.

进展性脑卒中(progressive stroke，PS)是指卒中后出现轻微神经功能缺损症状，且该症状在一定时间内呈阶梯性进展，最终可导致神经功能严重损伤。PS具有预后差、致残率高、病死率高等特点，其主要临床治疗方法包括抗凝、溶栓、降纤维蛋白原、降糖、降温及升压等，但部分患者治疗后病情仍持续加重[1]。利伐沙班是一种Ⅹa因子抑制剂，具有溶栓、抗凝等作用，临床常用于预防成年人静脉血栓形成、肺栓塞等疾病。有研究报道，利伐沙班可用于治疗PS，但标准用药剂量尚未明确[2-3]。本研究旨在比较不同剂量利伐沙班治疗PS的临床疗效，为PS的治疗提供一定指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月—2016年5月在云南省交通中心医院就诊的PS患者107例。纳入标准：(1)符合“各类脑血管疾病诊断要点”中PS的诊断标准[4]；(2)首发脑卒中；(3)发病24 h内入院；(4)发病1周内有加重迹象。排除标准：(1)合并心肌梗死、冠心病患者；(2)合并严重肝、肾疾病患者；(3)合并严重感染患者；(4)近期有手术史或创伤患者；(5)合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者。采用随机数字表法将所有患者分为低剂量组52例和高剂量组55例。低剂量组中男29例，女23例；年龄38～65岁，平均年龄(48.8±7.2)岁；病情阶段：中期24例，后期28例。高剂量组中男31例，女24例；年龄41～67岁，平均年龄(49.0±8.3)岁；病情阶段：中期25例，后期30例。两组患者性别(χ2=0.004)、年龄(t=0.133)、病情阶段(χ2=1.115)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予控制血压、控制血糖、降颅压、保护脑组织、抗血小板聚集等对症治疗。在对症治疗基础上，低剂量组患者给予利伐沙班(商品名：拜瑞妥；生产厂家：Bayer Schering Pharma AG；批准文号：H20100464；规格：10 mg/片)10 mg/次，1次/d，口服；高剂量组患者给予利伐沙班20 mg/次，1次/d，口服。两组患者均连续治疗15 d。

1.3 观察指标 (1)采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[5]评估两组患者疗前及治疗后7、15 d神经功能缺损程度，NIHSS评分越高表明患者神经功能缺损程度越严重。(2)治疗前及治疗7、15 d清晨采集两组患者空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min，收集血清置于无菌EP管中，-20 ℃环境下保存待测；采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素6(interlukin-6，IL-6)水平；采用乳胶增强免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。(3)比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 临床疗效判定标准 根据NIHSS评分、临床症状和体征判定临床疗效。痊愈：治疗后NIHSS评分下降91%～100%，临床症状消失，体征恢复正常；显效：治疗后NIHSS评分下降50%～90%，临床症状减轻50%，体征恢复50%；有效：治疗后NIHSS评分下降15%～49%，临床症状减轻25%，体征恢复25%；无效：治疗后NIHSS评分下降<15%或升高，临床症状加重或无变化。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(u=0.680，P=0.500，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较 两组患者治疗前和治疗后7 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高剂量组患者治疗后15 d NIHSS评分低于低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table2ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数治疗前治疗后7d治疗后15d低剂量组522405±3571821±3221378±375高剂量组552387±4061754±4031194±366t值024209432557P值080903460012

2.3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较 两组患者治疗前和治疗后7 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高剂量组患者治疗后15 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较±s)

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-6=白介素6

2.4 不良反应 治疗期间，低剂量组患者发生消化道出血1例、牙龈出血2例、腹部不适3例，出血事件发生率为5.8%，不良反应发生率为11.5%；高剂量组患者发生消化道出血1例、牙龈出血3例、泌尿系统出血2例、腹部不适3例，出血事件发生率为10.9%，不良反应发生率为16.4%。两组患者出血事件发生率和不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2值分别为0.917、0.516，P>0.05)。

3 讨论

PS是临床常见的脑血管疾病之一，其发病率为29%～37%，目前PS的定义尚未统一。国外学者认为，卒中后1周内神经功能损伤持续加重为PS；而国内学者则认为，卒中后48 h内神经功能损伤持续加重为PS[6]。目前，PS的具体发病机制尚未完全明确，但普遍认为PS是由多种原因共同作用所致。有学者认为，大血管闭塞后梗死灶形成导致脑水肿、神经功能损伤加重、颅内压升高是PS的主要发病机制；亦有学者认为，侧支循环受阻导致缺血半暗带灌注时间延长，脑组织发生不可逆性损伤可导致PS[7]。

目前，临床上对于PS的治疗主要包括以下几个方面：(1)PS发病初期进行溶栓治疗，最常用的药物是尿激酶；(2)溶栓治疗后进行抗凝治疗，旨在抑制血管再闭塞、增强溶栓效果、促进血管内皮细胞修复，最常用的药物是肝素；(3)采用巴曲酶、降纤酶等药物降解纤维蛋白原、降低血液黏稠度、抑制血栓形成；(4)采用降压、降糖或降温等对症治疗；(5)卒中后24 h内使用脱水剂(如甘露醇)预防脑水肿；(6)使用谷氨酸拮抗剂抑制谷氨酸释放，进而减少神经元兴奋毒性损伤，或可在一定程度上阻止PS的进展[8]。利伐沙班是作用于Ⅹa因子的抑制剂，其主要催化凝血酶原Ⅱ因子转化为凝血酶Ⅱa，进而抑制血栓形成。目前，利伐沙班主要用于预防关节置换术后血栓形成。临床研究表明，利伐沙班的安全性较高，不存在交叉耐药，且其抗凝作用对抗凝酶无明显依赖性[9]。王国胜等[10]研究表明，利伐沙班能明显降低血清C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原水平，改善血液高凝状态。KAEBERICH等[11]比较了不同剂量利伐沙班与皮下注射肝素治疗血栓形成的临床疗效及安全性，结果显示，不同剂量利伐沙班治疗血栓形成的临床疗效优于肝素。哈斯高娃[12]研究结果显示，利伐沙班与华法林治疗心房颤动患者脑卒中的临床疗效相当，且利伐沙班起效快、不良反应少。本研究结果显示，两组患者临床疗效、出血事件发生率及不良反应发生率间无差异，表明利伐沙班的用药安全性较高。

近年来，炎性反应在动脉粥样硬化及脑血管疾病中的作用越来越受到人们的重视。CRP是由肝脏合成的炎性因子，是炎性反应的敏感指标之一，主要由IL-6、白介素1(IL-1)等刺激肝细胞合成，能促进细胞内炎性因子表达、启动凝血反应、加快血栓形成[13]。但CRP的表达水平较低，常规检查不易检测到，临床上常以hs-CRP代替CRP进行研究。王国胜等[10]研究结果显示，利伐沙班能降低老年髋部术后患者血清CRP水平。IL-6是机体免疫应答的重要递质，能促进细胞黏附因子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表达，趋化炎性细胞黏附，进而导致血管闭塞。有研究指出，IL-6水平与血糖、纤维蛋白原、体温升高及脑梗死体积有关[14]。TNF-α是由单核巨噬细胞分泌的炎性因子，其在缺血脑组织中呈高表达，能促进血栓素合成及血栓形成。宋彬彬等[15]研究表明，利伐沙班能下调下肢静脉血栓形成患者血清中TNF-α的表达。本研究结果显示，高剂量组患者治疗后15 d NIHSS评分及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于低剂量组，提示高剂量利伐沙班较低剂量利伐沙班能更有效地降低神经功能缺损程度及血清炎性因子水平，推测血清炎性因子表达下调可能与神经功能缺损有一定关系，但具体作用机制尚待深入研究。

综上所述，高、低剂量利伐沙班治疗PS的临床疗效相当，但高剂量利伐沙班能更有效地改善患者神经功能，缓解炎症，且未增加不良反应发生风险。

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(本文编辑：谢武英)

Comparative Study for Clinical Effect on Progressive Stroke between Low-dose and High-dose Rivaroxaban

XU Miao，ZHANG Lin，JI En.

Department of Neurology，the Transportation Centeral Hospital of Yunnan Province，Kunming 650041，China

Objective To compare the clinical effect on progressive stroke between low-dose and high-dose rivaroxaban.Methods A total of 107 patients with progressive stroke were selected in the Transportation Centeral Hospital of Yunnan Province from May 2014 to May 2016，and they were divided into A group(n=52)and B group(n=55)according to random number table.Based on conventional treatment，patients of A group received low-dose rivaroxaban(10 mg/d)，while patients of B group received high-dose rivaroxaban(20 mg/d)；both groups continuously treated for 15 days.Clinical effect，NIHSS score and serum inflammatory cytokines levels before treatment，after 7 and 15 days of treatment，and incidence of adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05)，while NIHSS of B group was statistically significantly lower than that of A group after 15 days of treatment(P<0.05).No statistically significant differences of hs-CRP，TNF-α or IL-6 was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05)，while serum levels of hs-CRP，TNF-α and IL-6 of B group were statistically significantly lower than those of A group after 15 days of treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of bleeding events or adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Low-dose and high-dose rivaroxaban have similar clinical effect in treating progressive stroke，but high-dose rivaroxaban can more effectively improve the neurological function，relive the inflammatory state，without increasing the risk of adverse reactions.

Progressive stroke；Rivaroxaban；Comparative effectiveness research

650041云南省昆明市，云南省交通中心医院神经内科(徐苗)；昆明医科大学第一附属医院干疗科(张琳)； 云南省中医学院生理病理教研室(季恩)

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.018

2016-08-15；

2016-11-08)