《2016年国际肝移植学会活体供肝移植受体指南》摘译

周 霞， 姚 红 译， 刘鸿凌 审校

(解放军第三〇二医院 肝移植研究中心， 北京 100039)

防治指南

《2016年国际肝移植学会活体供肝移植受体指南》摘译

周 霞， 姚 红 译， 刘鸿凌 审校

(解放军第三〇二医院 肝移植研究中心， 北京 100039)

肝移植; 移植物存活; 诊疗准则

本文介绍了国际肝移植学会(ILTS)2016年发表的活体供肝移植(living donor liver transplantation, LDLT)受体指南。该指南对LDLT受体的选择、移植流程、移植后管理和儿童移植注意事项提供了详细的处理方法和建议，有助于临床医师的使用。

1 前言与方法

LDLT作为解决当前死亡供体肝脏短缺的重要策略已逐步被大家接受。然而，与死亡供体肝移植相比，LDLT受到伦理、医疗和外科技术等因素的限制，许多问题仍未解决或尚需深入研究。

本指南的目的是为大家提供一系列LDLT专家意见、共识和最佳实践。在ILTS指导下，本指南将定期更新，以准确有效地传达学科最新进展。该指南已被ILTS批准并代表其立场。证据审核基于相关临床问题和患者预后，由ILTS指定的写作小组主席提出并被ILTS指南委员会和理事会批准。招募世界范围内的知名专家来解决以上问题。根据美国医学图书馆关于“活体供肝肝移植”(Medline检索)索引的文献，使用GRADE系统形成建议。按照ILTS政策中实践指南的要求和改进内容进行编写(www.ilts.org)。

2014年6月草案(>20 000字)可在ILTS Education.org网站免费访问进行审查和评论，并在移植年会上进行讨论。报告还邀请超过900位ILTS会员及更多非会员进行评论，直至精简版于2015年12月提交移植杂志。所有评论均由写作小组主席审核。杂志进行了正式的外部同行评审，最终草案由ILTS理事会批准。推荐意见基于2016年3月之前的所有研究内容，该领域缺乏随机对照试验，并在证据等级上有所反映。根据证据质量、利弊平衡、对患者的重要性和成本-效果比，采用GRADE系统对循证医学证据的质量和推荐强度进行评估(表1)。但是，其不代表标准医疗方法，治疗团队应充分考虑个体情况作出最好判断。

表1 推荐强度和证据质量分级

2 评估

与死亡供体肝移植相比，成人LDLT受体的评估和选择应涉及更多的学科和团队。 LDLT候选者还应作为死亡供体肝移植的候选者，以防可能发生的意外。需强调的是，对LDLT受体可能影响预后的因素进行术前评估非常重要。术前工作应主要明确受体门静脉高压的程度(一些常规程序可以间接测量门静脉压力和梯度)、是否存在肺动脉高压(严重者可以影响移植物的流出量)和供受体之间的免疫相容度(术前交叉匹配)。这些信息不仅有助于选择LDLT的合适候选者，而且有助于选择使用移植物的类型(移植物右叶或左叶)以及优化移植预后的策略(例如在交叉匹配阳性情况下受者脱敏)。最后，还应仔细评估门静脉血栓的存在及程度。

候选者的选择在亚洲和西方国家差别很大，其根本原因是东西方死亡器官捐献率明显不同。

3 候选者的选择：东西方观点

与世界其他地区相比，在亚洲，由于死亡捐献器官严重短缺，LDLT有明显的优势和更大的需求。除中国大陆外，亚洲LDLT占所有肝移植的80%以上，而美国和欧洲的LDLT<5%。东西方国家选择候选者的最大不同包括高紧急性患者、肝细胞癌(HCC)患者和具有挑战性的外科手术情况。

3.1 高紧急性患者 西方国家的几项初始报告显示在高紧急情况下LDLT预后较差；相反，亚洲几项研究证实在高紧急情况下LDLT预后良好。被迫捐献者和可能增加风险的捐献者是LDLT明确需要关注的，特别是在紧急情况下。亚洲肝移植的丰富经验已通过方案的完善和活体捐献者快速评估的后勤保障进行阐述，包括24 h放射学、内窥镜检查、临床心理评估，甚至法律支持以确保满足法律要求。因此，急性或慢加急性肝衰竭的高紧急患者是亚洲LDLT的主要适应证。在西方国家，LDLT通常给予疾病相对较轻患者(由成人-成人活体肝移植队列实践研究支持)。美国国立卫生研究院资助协会显示，LDLT是有益的，即使在较低的MELD评分中，也有益于预防肝移植候选者出现肾衰竭和营养不良(是决定等待名单上的病死率和移植后并发症的关键因素)。这些发现得到另一项大型全国研究数据的支持，表明近期(2012年)LDLT预后大为改善。此外，数据显示，LDLT患者远期获益超过早期获益。

3.2 肝细胞癌(HCC) HCC占亚洲肝移植适应证的1/3以上，美国和欧洲占10%～20%。由于对移植的需求较高，而器官捐献率较低，亚洲HCC患者进行死亡供体肝移植机会很少。对于HCC患者，LDLT是最佳选择，并且在减少等待名单上的退出率方面发挥重要作用。因此，许多亚洲中心对LDLT采用了HCC扩展标准，因为来自活体捐献者的移植物是一种专用的赠予，且不受任何分配系统/标准(例如米兰标准)的限制来证明器官合法利用。国际肝移植领域缺乏扩展程度的共识和标准。因此，移植中心必须平衡捐献者风险和受者获益的关系，并确定一个范围，超出范围者，移植将变得徒劳无益，不符合伦理。

3.3 技术挑战 再次移植、布加综合征以及门静脉血栓特别是延伸至肠系膜上静脉，在大多数中心被认为是LDLT的禁忌证。在西方国家，死亡捐献者较多，使用整个肝脏可避免LDLT的技术挑战。然而，在亚洲一些移植中心已经证明增加经验和改进技术能够克服上述技术障碍，因此并不是LDLT的绝对禁忌。推荐意见：

(1)不同国家地区可移植死亡供体肝数量影响了LDLT受者的选择标准。在亚洲，病情危重、紧急程度高的患者为LDLT的主要适应证，可以实行并获得可接受的预后(1B)；而在西方国家，LDLT通常用于病情相对较轻患者。(2)LDLT显著减少了HCC患者从等待名单上的退出率(1B)。尽管超出米兰标准的HCC患者可能受益于LDLT(1B)，但对这些标准超出范围没有达成共识(2C)。

(3)再次移植、布加综合征和门静脉血栓形成在有经验的LDLT中心不是绝对的LDLT禁忌证(2B)。

4 血流动力学和肝脏尺寸

最常见的制约LDLT的因素是小肝综合征(small for size syndrome, SFSS)。 SFSS的定义为：术后第1周内出现部分肝移植物的功能障碍，表现为排除其他原因(血管、免疫等)后的凝血障碍、胆汁淤积、肝性脑病和腹水。SFSS的病因由移植物和患者因素组成。移植物因素包括大小和质量。基于现有文献，大多数LDLT中心认为移植物大于受体标准肝脏体积的40%或大于受体体质量的0.8%是安全的。通过增加经验、提高技能和选择更好的患者，最小移植物质量与标准肝脏体积比的安全限制可以降低至35%或小于受体体质量的0.8%。重要的是，当供体年龄>50岁时，对移植物再生和大小的要求更高。患者因素包括门静脉高压的程度和临床状态。再灌注后发生门静脉高压的严重性和随之发生的移植物过度灌注已在动物和临床中有所研究。许多研究表明，门静脉压力和流量调节是使用小移植物LDLT成功的关键。因此，在手术期间进行血液动力学监测(术中动脉和门静脉血流测量，门静脉压力测量)非常重要，以识别和管理发生SFSS风险的患者。如果门静脉压力超过20 mm Hg，可以通过脾动脉结扎、脾切除、脾肾分流、半门腔静脉分流和肠腔分流来实现门静脉入流调节。目前已在动物模型中测试了可能调节门静脉流量和预防SFSS的各种药物，但缺乏临床研究。流出量作为优化移植物功能和防止SFSS关键因素的重要性将在以下部分描述。

移植时肝脏失代偿的程度也影响移植物和患者的生存，在计划使用小移植物的LDLT时应考虑到。

推荐意见：

(1)SFSS中移植物损伤和功能障碍不仅是移植物大小的反映，而且也与移植物质量和受体门静脉高压引起移植物高灌注程度有关(1B)。

(2)强烈建议监测门静脉和肝动脉血流动力学用于早期诊断、预防和管理SFSS(1B)。

(3)通过脾动脉结扎/栓塞或其他门静脉系统分流调节门静脉流入量在预防和治疗SFSS中是有效的(1B)。(4)药物在调节门静脉流量中的作用未知，缺乏临床研究(2C)。

5 移植流程

5.1 左叶LDLT 由于对捐献者安全性的关注和对SFSS更深的认识，成人-成人左叶LDLT已在全世界越来越多的用于临床。考虑到移植物体积相对较小，大的肝静脉流出量是保障移植物功能和避免SFSS的必需条件。增加肝静脉流出可以通过多种手术技术实现，并且应一直关注。当使用带有尾状叶的左肝移植物时，尾状叶的血流重建可能有助于整个移植物的再生和预防发生SFSS。关于动脉重建，LDLT是否应该实行多条肝动脉的常规重建仍存有争议。应特别注意胆管分离位置，以避免尺寸过大，损伤从左肝管分离的尾状叶胆管。

推荐意见：

(1)在选定的供体/受体组合中，成人左叶至成人LDLT可以成功进行(1B)。

(2)增加肝静脉流出量对于保障移植物功能非常必要，并且可以通过多种手术技术实现(1B)。

(3)左叶移植的LDLT中包含尾状叶及其血管重建可能有助于预防SFSS(2C)。

(4)对于LDLT是否应根据具体情况考虑或常规进行多条肝动脉的血管重建，尚无共识(2C)。

(5)应特别注意胆管分离位置，以避免多条胆管吻合(1C)。

5.2 右叶LDLT 由于其大小适合，右肝LDLT是成人LDLT中最常用的移植物。但是，右肝移植也可能发生SFSS。就左叶而言，选择最佳的肝静脉流出是成功的关键。在右叶肝移植物中是否包括肝中静脉(middle hepatic vein，MHV)仍有争议，并且在之前的ILTS活体肝脏捐献指南中已经部分阐述。当MHV不包括在移植物中时，建议保留和重建大的(>5 mm)右下肝静脉及5和8段肝静脉分支(V5，V8)。如果MHV包括在移植物中，将右肝静脉和MHV转化为三角形套囊的静脉成形术能够促进对受体下腔静脉的单一、直接的静脉吻合。实行宽的下腔切开术以确保最佳流出量是非常重要的。由于右肝移植物中门静脉畸形的几率为10%～35%，所以进行这种类型移植的外科医生应该熟悉各种门静脉重建技术。除了放大镜外，显微镜手术已成功用于复杂的动脉重建。除非受者胆管不健康，管-管吻合术是目前胆道重建的优选技术。使用外部或内部胆管支架是否可以减少胆道并发症仍有争议，而且支架本身也可能导致并发症。当移植物有1个以上相邻右肝管时，可进行相邻导管对合，形成一个出口，然后在肝门处行单个管-管吻合术。推荐意见：

(1)右肝LDLT可以克服供-受体大小匹配的限制，是成人LDLT中使用最常见的移植物(1B)。

(2)最适肝静脉流出量是获得成功的关键。建议保留和重建右肝移植物流出道直径>5 mm的主要静脉分支(1B)。

(3)肝动脉吻合术应放大手术视野(通过手术显微镜或手术放大镜)(1B)。

(4)管-管吻合术是胆管重建的首选技术(1B)。

(5)外部或内部胆道支架在减少胆道并发症中的作用尚不清楚(2B)。

5.3 双移植物LDLT 只要部分移植肝不太可能满足受体的代谢需求，双移植物LDLT可作为一种防止SFSS和改善捐赠者安全性的替代方法。2000年Asan团队和最近许多医院都进行了双移植物LDLT。肝切除术遵循单移植物LDLT中相同的远端肝门分离的原理。植入手术和吻合顺序取决于使用的移植物类型(2个左侧移植物或1个右侧+1个左侧移植物)，因为当左侧移植物旋转180°并置于右上象限上时，肝门结构的解剖学3-D定位改变。同时使用右侧和左侧肝移植物的植入过程是2个分别单独使用右和左肝移植物的LDLT的组合，因为2个移植物都是原位定位的。

双移植物受体最常见的并发症是胆道狭窄(18%)和异位、左肝移植物右置引起的肝静脉流出受阻(13%)。左肝左置和右肝右置时原位移植物肝静脉梗阻罕有发生。这可能与异位时左肝移植物再生引起肝静脉吻合口进行性缩窄有关。双移植物和单移植物受者之间的总生存率和长期并发症的发生率及严重性相似。有时，受体左叶单侧移植物出现萎缩并不影响其肝功能或生存。

推荐意见：

(1)在高度专业化的LDLT中心，当供体/受体不匹配而禁止时，双移植物LDLT是单移植物LDLT的重要替代(1B)。

(2)双移植物LDLT通过避免获取右叶，以防出现未来肝残留临界状态，来增加供体安全性(2C)。

(3)在高度专业化的中心，双移植物和单移植物受者之间的总体存活率和长期并发症的发生率及严重性方面没有差异(1B)。

6 LDLT移植体积对结果的影响

几项研究强烈支持这样的观点，相较许多其他复杂的外科手术，LDLT的特点呈明显的学习曲线。进行15～20例后，大多数LDLT中心达到“稳定状态”。 在这个阶段，大多数方案显示LDLT和死亡供体肝移植的预后相当。对那些准备进行LDLT或偶尔进行LDLT的中心，需牢记这些肝移植方案。

推荐意见：

(1)鉴于体积对LDLT结果的影响，开始LDLT以及偶尔进行LDLT的移植中心，应采取有效措施，以减轻学习过程对患者预后的影响(1B)。

7 移植后管理

由于活体同种异体移植技术的复杂性，与死亡供体肝移植相比，LDLT受者的总体并发症发生率更高。LDLT术后常见的早期并发症包括出血和肝动脉血栓形成。术后腹腔内出血的有效方法是手术。在早期肝动脉血栓中尝试再次手术取出血栓和修复吻合动脉都可能成功，特别是通过超声监测确诊患者。原发性无功能是一个术后早期并发症，在死亡移植供体中发生率约为0.5%～5%，在LDLT中报道很少，可能是由于移植物的质量较好和冷缺血时间相对较短。排异反应发生率与全肝移植相似，处理方法主要是激素冲击治疗和增加基线免疫抑制，顽固的排异反应可进行抗体治疗。总体而言，LDLT后感染发生率更高，可能与胆道并发症引起的胆汁瘤和腹腔脓肿有关。胆漏的发生率与各中心经验密切相关，排除早期病例后，LDLT发病率为15%～30%，死亡移植供体约为4%～10%。胆漏的管理主要进行胆道引流，方法包括经内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆管造影或手术修复。 SFSS代表术后早期的另一常见并发症，主要方法有支持、优化营养和物理治疗。如果有指征并且在发生全身感染之前，应该考虑再次移植。晚期的胆道狭窄在LDLT(20%～30%)中比在死亡供体肝移植中更常见，并且由于肝外胆管短以及多条供体胆管的几率高(大多数研究中50%～60%)，故管理更加复杂。疾病复发是影响LDLT和死亡供体移植受者长期预后的关键问题。早期研究显示接受LDLT的HCV感染受者预后可能较死亡供体移植受者差，但其他研究者对此数据存有争议。HCC是LDLT最常见的适应证之一，特别是在亚洲。多位研究者报道LDLT后HCC复发率增加。其原因可能与LDLT患者等待时间较短、因脾瘤活性恶化而剔出等待名单的可能性减少有关。最近众多研究者将LDLT或死亡供体肝移植的HCC患者进行配对研究，结果预后相同。其他肝移植术后可能复发的疾病包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，目前尚没有证据表明LDLT比死亡供体肝移植患者术后更易复发。

推荐意见：

(1)推荐在围手术期早期密切监测LDLT受体腹腔内出血情况和肝动脉血栓(连续肝血管超声)(1B)。

(2)LDLT和死亡供体肝移植受者的排异率相似，因此基于活体供体和死亡供体原因，修改免疫抑制方案是不合适的(1B)。

(3)胆漏在LDLT受者中更为常见。基于临床表现进行管理，包括密切观察、经皮放置引流、胆管支架植入和(或)手术干预(1B)。

(4)SFSS在LDLT中更常见。同种异体移植物选择、可能使用的流入道改进和流出道优化都是降低SFSS发生的策略(1B)。

(5)胆道吻合口狭窄在LDLT术后更常见，可通过内窥镜/经皮球囊扩张和支架植入或手术修复来处理(1B)。(6)与死亡移植供体受者相比，疾病复发情况(特别是HCC、HCV)在LDLT中并未增加，这有助于供体和受体选择标准的制订(1B)。

8 儿童注意事项

儿童LDLT最常用的是左侧段，其次是左叶、减小的左外侧段、右叶和后段。小儿LDLT总体预后良好，一般比死亡供体肝移植好。手术并发症包括胆道并发症(14%～20.6%)、肝动脉血栓形成(6%～10.7%)和门静脉并发症(狭窄或血栓形成，4%～9.1%)。急性排斥反应是最常见的组织学异常表现(29.5%～48.7%)。慢性排斥反应发生率较低(2%～3.4%)，而在儿童肝移植中，报道的总排斥反应发生率为5%。移植后淋巴组织增生性疾病发病率为2.4%～11.3%。与劈离式器官移植相比，至少在短期内，LDLT后移植物功能更好，最可能原因是移植物的移植前损伤较少。

活体相关肝移植捐赠常伴有一些伦理问题，主要是可能性虽小但存在的捐赠者死亡率问题。在大多数儿童患者中，供体是患者的父母，因此尚需考虑家庭劳动力情况(如家庭有1个以上的孩子或者合适供体是家庭主要劳动力等)。

推荐意见：

(1)儿童活体相关肝移植是肝移植的一种，预后良好(1B)。

(2)儿童LDLT中的活体捐献者应考虑到家庭劳动力情况(如家庭有1个以上的孩子或者合适供体是家庭主要劳动力等)(1C)。

[本文首次发表于Transplantation, 2016]

引证本文：ZHOU X, YAO H, LIU HL. An excerpt of The International liver transplant society (ILTS) living donor liver transplant recipient guideline(2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 808-812. (in Chinese) 周霞， 姚红， 刘鸿凌. 《2016年国际肝移植学会活体供肝移植受体指南》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 808-812.

(本文编辑：葛 俊)

An excerpt of The International Liver Transplant Society (ILTS) living donor liver transplant recipient guideline(2016)

ZHOUXia,YAOHong,LIUHongling.

(LiverTransplantationResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

liver transplantation; graft survival; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.002

2017-01-11；

2017-01-11。

周霞(1982-)，女，博士，主要从事病毒性肝炎及肝移植的研究。

刘鸿凌，电子信箱：Lhl7125@sina.com。

R617

B

1001-5256(2017)05-0808-05