恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并肝脂肪变的效果评价

吴艳琴， 沈黎俊， 于集虹， 孙玉山

(新疆巴州人民医院 a.感染性疾病科；b.CT室；c.医学超声科， 新疆 库尔勒 841000)

论著/病毒性肝炎

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并肝脂肪变的效果评价

吴艳琴a， 沈黎俊a， 于集虹b， 孙玉山c

(新疆巴州人民医院 a.感染性疾病科；b.CT室；c.医学超声科， 新疆 库尔勒 841000)

目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)合并肝脂肪变患者经恩替卡韦抗病毒治疗后的效果。方法 纳入新疆巴州人民医院2014年6月-2015年6月就诊的HBeAg阳性CHB患者164例，根据肝小叶内肝脂肪变的肝细胞数占总肝细胞数的比例将其分为3组：脂肪变肝细胞占比<5%(对照组，89例)，脂肪变肝细胞占比5%～30%(A组，43例)，脂肪变肝细胞占比>30%组(B组，32例)。患者均给予恩替卡韦治疗。检测患者治疗前和治疗后24、48周血清病毒学指标和肝功能指标变化。计量资料组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni法；计数资料组间比较采用χ2检验。结果 肝脂肪变不影响恩替卡韦治疗24周时的病毒学应答(P>0.05)，但恩替卡韦治疗48周时，B组HBeAg阴转率(34.4% vs 60.2%)和HBV DNA阴转率(40.6% vs 67.4%)均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P值分别为0.012和0.008)；恩替卡韦治疗24和48周时，A组、B组的ALT复常率明显低于对照组，差异均有统计学意义(A组：P值分别为0.013、0.001；B组：P值分别为0.001、<0.001)，而血清AST、ALP及GGT水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(A组：P24值分别为<0.001、0.031、0.001，P48值分别为<0.001、0.021、<0.001；B组：P24值分别为<0.001、0.028、0.001；P48值分别为<0.001、0.017、<0.001)。结论 肝脂肪变细胞占比>30%与恩替卡韦治疗48周时病毒学应答降低相关，肝脂肪变会影响CHB患者恩替卡韦治疗24周和48周时的生化学应答。

肝炎, 乙型, 慢性； 脂肪肝； 恩替卡韦； 治疗结果

慢性乙型肝炎(CHB)的发生是机体HBV持续复制与机体免疫应答相互影响的结果[1]，抗病毒是治疗CHB的关键措施。临床报道[2]指出，CHB患者较健康人群更容易发生肝脂肪变。不同地区的患病例数也存在较大差异，14%～70%的CHB患者合并肝脂肪变[3]。虽然目前已有CHB防治指南，但是肝脂肪变是否会影响CHB患者的治疗效果还存在争议。一些研究[4-5]表明CHB患者肝脂肪变的发生主要与宿主的代谢因素(如年龄、肥胖、血脂水平和代谢综合征等)相关，而与病毒因素(如HBeAg和HBV DNA载量等)关系不密切。Cindoruk等[6]认为肝脂肪变与病毒载量无关，且不会影响CHB患者的治疗效果。而国内刘淑娥等[5]指出CHB合并肝脂肪变会导致单纯抗病毒治疗效果不佳。因此，本文通过病例对照研究对合并肝脂肪变的HBeAg阳性CHB患者进行恩替卡韦抗病毒治疗，探讨CHB合并肝脂肪变患者进行抗病毒治疗的合理性，以期为此类患者抗病毒治疗提供新的临床思路和依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选取本院2014年6月-2015年6月收治的CHB患者164例。纳入标准:(1)诊断符合中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[7]；(2)均经血清免疫学及PCR法检测HBV指标阳性，合并HBeAg阳性6个月以上，血清HBV DNA载量≥ 1.0×105拷贝/ml；(3)血清ALT>2倍正常值上限且维持1个月以上。排除标准：(1)合并其他肝炎病毒(HAV、HCV、HDV及HEV)感染者；(2)自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精性肝病、不明原因性肝病及原发性肝癌患者。在接受抗病毒治疗前，结合病理形态学检查，并参照2010 年版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]中所提出的分级原则，根据肝小叶内脂肪变的肝细胞数占总肝细胞数的比例将患者分为3组。其中脂肪变肝细胞占比<5%的患者为对照组(89例，单纯CHB患者)，脂肪变肝细胞占比5%～30%的患者为A组(43例)，脂肪变肝细胞占比>30%者为B组(32例)。所有患者均给予口服恩替卡韦治疗，1次/d，0.5 mg/次。

1.2 研究方法

1.2.1 人体学指标测定 人体学指标包括性别、年龄、病程、身高、体质量、腰围和臀围，并计算BMI和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)。其中WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。

1.2.2 生化指标检测 采用罗氏全自动生化发光分析仪测定患者空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、胰岛素、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP以及TBil水平。计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

1.2.3 HBV血清学标志物及DNA检测 采用罗氏Elecsys检测HBV血清学标志物HBeAg。采用罗氏荧光定量PCR仪(瑞士罗氏公司)测定患者HBV DNA载量。血清HBV DNA载量≥103拷贝/ml为HBV DNA阳性。1.2.4 肝组织学检查 患者于入组后1周内，采用美国巴德公司提供的MAXCORE一次性全自动活组织检查针(16 G)行肝脏穿刺活组织检查，肝组织标本长度1～1.5 cm，直径1 cm。4%甲醇固定，脱水后石蜡包埋，切片，并行网状纤维染色、HE染色及Masson染色，同时由2位有经验的病理医师进行双盲阅片。

2 结果

2.1 一般资料 164例患者年龄18～70岁，病程(3.5±1.2)年。3组间年龄、性别和病程等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性(P值均>0.05)。而3组间BMI、WHR、FBG、空腹胰岛素、HOMA-IR、TG及TC水平差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。2.2 3组患者的肝功能指标比较 恩替卡韦治疗前，3组患者在ALT、AST、ALP、GGT水平上差异无统计学意义(P值均> 0.05)。治疗24周和48周时各肝功能指标在3组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)，其中A组、B组的ALT复常率明显低于对照组，差异均有统计学意义(A组：P值分别为0.013、0.001；B组：P值分别为0.001、<0.001)，而血清AST、ALP及GGT水平显著高于对照组(A组：P24值分别为<0.001、0.031、0.001，P48值分别为<0.001、0.021、<0.001；B组：P24值分别为<0.001、0.028、0.001；P48值分别为<0.001、0.017、<0.001)(表2)。

2.3 3组患者的病毒学指标比较 治疗24周时，HBeAg阴转率和HBV DNA阴转率在3组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)；治疗48周时，HBeAg阴转率和HBV DNA阴转率在3组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)，其中B组的HBeAg阴转率和HBV DNA阴转率显著低于对照组(P值分别为0.012和0.008)(表3)。

表1 患者的基线资料比较

表2 3组患者抗病毒治疗前后肝功能指标比较

注：与对照组比较，1)P<0.05

表3 3组患者的病毒学指标比较[例(%)]

注：与对照组同一治疗时间比较，1)P<0.05

3 讨论

肝脂肪变是否会影响CHB患者的抗病毒治疗效果存在争议。本研究表明经核苷类药物恩替卡韦治疗后，与单纯CHB患者相比，脂肪变肝细胞占比>30%时与恩替卡韦治疗48周时病毒学应答降低相关。而脂肪变肝细胞占比>5%时会影响CHB患者恩替卡韦治疗24周和48周时的生化学应答。

目前CHB患者合并脂肪肝的发病机制尚不明确。相关研究[9]指出，HBV X蛋白可通过上调固醇调节元件结合蛋白-1c及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(脂肪细胞分化的重要调节因子)诱导肝脂肪变。本研究表明，CHB合并肝脂肪变患者BMI、WHR、TG、TC水平及HOMA-IR相比单纯CHB患者有显著性差异，提示代谢因子与CHB合并肝脂肪变的发生有关，研究结果与之前的报道一致[10-11]。

核苷类药物和IFNα是两种公认的CHB治疗药物。然而，肝脂肪变是否会影响CHB患者的抗病毒疗效存在争议。Ates等[12]对84例CHB患者研究发现，与单纯CHB患者相比，CHB合并脂肪肝患者经PEG-IFNα治疗24周后病毒学应答无明显差异。Shi等[13]研究表明CHB合并肝脂肪变对PEG-IFNα治疗48 周时的病毒学应答无影响，但可降低其生化学应答。本研究通过对肝脂肪变程度进行分级发现，脂肪变肝细胞占比为5%～30%时并不影响恩替卡韦抗病毒治疗24周和48周时的HBV DNA水平和HBeAg阴转率。但脂肪变肝细胞占比>30%时，恩替卡韦抗病毒治疗48周时的HBV DNA水平和HBeAg阴转率明显降低。同时，脂肪变肝细胞占比>5%会降低24周和48周时的ALT复常率、AST、ALP和GGT水平。本研究结果与Shi等的研究结果有一定差异，但与一项前瞻性研究[14]结果一致，即肝脂肪变降低CHB患者核苷类药物抗病毒治疗48、96周的病毒学及生化学应答。笔者认为，样本量、抗病毒药物种类和肝脂肪变的定义标准均会影响临床研究结果。分析肝细胞脂肪变降低CHB患者的抗病毒疗效的原因有以下3点：(1)脂肪的堆积与细胞色素P450活性的降低有关，从而影响药物的利用率[15]；(2)脂肪的堆积会导致自然杀伤性T淋巴细胞的活化，促进组织炎症、免疫耐受和肝脂肪变[16]；(3)近期研究[17]指出非酒精性脂肪性肝病患者体内Toll样受体1-5(一种抗病毒信号分子)水平升高，提示肝脂肪变可抑制非特异性免疫应答的强度。

综上所述，临床上治疗CHB合并肝脂肪变患者时应考虑肝脂肪变程度对疗效的影响，抗病毒治疗的同时有效改善肝脂肪变可能会达到更好的效果。本研究表明肝脂肪变影响了抗病毒疗效，而抗病毒效果是否会对肝脂肪变产生影响需进一步探讨。

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引证本文：WU YQ, SHEN LJ, YU JH, et al. Clinical effect of entecavir in treatment of chronic hepatitis B complicated by hepatic steatosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 849-852. (in Chinese) 吴艳琴， 沈黎俊， 于集虹， 等. 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并肝脂肪变的效果评价[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 849-852.

(本文编辑：王 莹)

Clinical effect of entecavir in treatment of chronic hepatitis B complicated by hepatic steatosis

WUYanqin,SHENLijun,YUJihong,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,BazhouPeople′sHospital,Kuerle，Xinjiang841000,China)

Objective To investigate the effect of antiviral therapy with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) complicated by hepatic steatosis. Methods A total of 164 HBeAg-positive CHB patients who visited Bazhou People′s Hospital from June 2014 to June 2015 were enrolled, and according to the percentage of hepatocytes with steatosis in the hepatic lobules in all hepatocytes, they were divided into control group (<5% of hepatocytes with steatosis, 89 patients), group A (5%-30% of hepatocytes with steatosis, 43 patients), and group B (>30% of hepatocytes with steatosis, 32 patients). All patients were treated with entecavir. The serum virological parameters and liver function parameters were measured before treatment and at weeks 24 and 48 of treatment. A one-way analysis of variance was used for comparison of continuous data between groups, and the Bonferroni method was used for comparison between any two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results Hepatic steatosis did not affect the virologic response at week 24 of entecavir treatment (P>0.05). However at week 48 of entecavir treatment, compared with the control group, group B had significantly lower HBeAg clearance rate (34.4% vs 60.2%,P=0.012) and HBV DNA clearance rate (40.6% vs 67.4%,P=0.008). At weeks 24 and 48 of entecavir treatment, compared with the control group, groups A and B had a significantly lower alanine aminotransferase normalization rate than the control group (group A:P=0.013 and 0.001; group B:P=0.001 andP<0.001) and significantly higher levels of aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, and gamma-glutamyl transpeptidase (group A:P24<0.001,P24=0.031, andP24=0.001,P48<0.001,P48=0.021, andP48<0.001; group B:P24<0.001,P24=0.028, andP24=0.001,P48<0.001,P48=0.017,P48<0.001). Conclusion A percentage of hepatocytes with steatosis of >30% is associated with the reduction in virologic response at week 48 of entecavir treatment. Hepatic steatosis affects the biochemical response in CHB patients at weeks 24 and 48 of entecavir treatment.

hepatitis B, chronic; fatty liver; entecavir; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.011

2016-11-23；

2016-12-09。

春雨工程感染科专项科研基金(2014-05)

吴艳琴(1972-)，女，主任医师，主要从事肝病及感染性疾病研究。

吴艳琴，电子信箱：wuyanq_xj@163.com。

R512.62； R575.5

A

1001-5256(2017)05-0849-04