益气固表丸联合平喘敷贴膏治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期临床研究

李风森，徐丹，高振，李争，荆晶，张艳丽，王晶



益气固表丸联合平喘敷贴膏治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期临床研究

李风森1，徐丹1，高振1，李争1，荆晶1，张艳丽2，王晶3

1.新疆医科大学附属中医医院国家中医临床研究基地，新疆乌鲁木齐 830011； 2.新疆医科大学附属中医医院，新疆乌鲁木齐 830011； 3.新疆医科大学附属中医医院新疆呼吸病研究实验室，新疆乌鲁木齐 830011

目的 观察益气固表丸联合平喘敷贴膏治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期肺脾气虚证临床疗效及安全性。方法 采用随机、双盲、安慰剂平行对照法，将266例COPD患者随机分为4组。试验Ⅰ组（72例）予益气固表丸，每次10丸，每日3次，口服；同时予模拟平喘敷贴膏（空白药袋），置于肺俞、膻中、脾俞、风门、定喘，每日上午11时外敷并外置发热贴，每次4～6 h，每周2次。试验Ⅱ组（64例）予模拟益气固表丸合平喘敷贴膏，试验Ⅲ组（64例）予益气固表丸合平喘敷贴膏，对照组（66例）予模拟益气固表丸合模拟平喘敷贴膏，方法同上。连续治疗3个月，随访3个月。观察患者中医症状评分、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）、用力肺活量占预计值的百分比（FVC%）、COPD评估测试量表（CAT）评分、BODE指数、呼吸困难指数（mMRC）评分、6 min步行试验（6MWT）等。结果 治疗后及治疗后3个月，3个试验组中医症状评分改善程度优于对照组（＜0.05），CAT评分、mMRC评分、BODE指数改善程度及6MWT增加距离优于对照组（＜0.05），mMRC评分、BODE指数改善程度试验Ⅰ、Ⅱ组优于试验Ⅲ组（＜0.05）；治疗后3个月，3个试验组FVC%改善程度优于对照组（＜0.05），试验Ⅱ、Ⅲ组FEV1%改善程度优于对照组（＜0.05）。结论 益气固表丸合平喘敷贴膏治疗COPD稳定期肺脾气虚证疗效显著。

益气固表丸；平喘敷贴膏；慢性阻塞性肺疾病；稳定期

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，属中医学“咳嗽”“痰饮”“肺胀”等范畴。中国40岁以上人群COPD患病率为9.9%，男性高于女性，患病率随年龄增长而上升[1]。新疆农村常住人口调查显示，新疆农村地区COPD总患病率为7.5%[2]，新疆维吾尔族15岁上农村居民COPD患病率约为4.0%[3]。目前西医治疗COPD急性期有较大优势，但对稳定期缺乏良策，通过治疗稳定期而改善COPD患者状况预防急性发作成为医学界面临的问题。前期研究表明，肺脾气虚和痰是COPD稳定期主要的发病基础[4]，本研究采用益气固表丸合平喘敷贴膏治疗COPD稳定期肺脾气虚证，观察临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2013年3月－2014年12月新疆医科大学附属中医医院门诊COPD稳定期肺脾气虚证患者266例。采用随机、双盲、安慰剂平行对照法，将患者分为试验Ⅰ组、试验Ⅱ组、试验Ⅲ和对照组，分别为72、64、64、66例。随机分配编码由统计学专业人员采用SAS9.3在计算机上模拟产生。所有编号分段配备相应的治疗药盒，并设有应急信件。应急信件随试验药物保存，直至试验结束。本研究经新疆医科大学附属中医医院伦理委员会批准（2013XE007-1）。

1.2 西医诊断标准

COPD及稳定期诊断标准参照文献[5]制定。①根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等综合分析确定；②考虑COPD的主要症状为慢性咳嗽、咳痰和/或呼吸困难及危险因素接触史；存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件；③肺功能测定指标是诊断COPD的金标准，用支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积占用力呼气肺活量百分比（FEV1/FVC）＜70%可确定为不完全可逆性气流受限，凡具有吸烟史和/或环境职业污染接触史和/或咳嗽、咳痰或呼吸困难者均应进行肺功能检查；④COPD早期轻度气流受限时可有或无临床症状，胸部X线检查有助于确定肺过度充气的程度，排除支气管哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核等其他肺部疾病。

1.3 中医辨证标准

参照《中医内科学》[6]肺脾气虚证辨证标准。主症：喘促气短稍劳即著，咳嗽，痰多色白黏腻；次症：怕风自汗，脘腹痞胀，纳少，便溏，恶心呕吐，倦怠乏力；舌质偏淡或淡胖，苔薄腻或浊腻，脉细滑。具备主症、次症2项及以上，参考舌脉即可辨证。由2名中医副主任医师进行辨证。

1.4 纳入标准

①年龄40～75岁；②符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；③1周内未服用相关中药；④患者知情同意，自愿受试。

1.5 排除标准

①合并气胸、肺癌、肺结核等其他严重肺部疾病者；②合并严重心脑血管、肝肾和造血系统等原发性疾病者；③精神病患者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤过敏体质或对多种药物过敏者；⑥近1个月参加过其他临床试验者。

1.6 脱落标准

①出现不良事件；②试验中病情突然急性加重，或出现了其他影响试验观察的病症；③临床试验方案实施中发生了重大偏差；④试验中破盲或紧急揭盲；⑤受试者不愿意继续进行临床试验；⑥未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效判定者。

1.7 治疗方法

参照文献[5]并根据肺功能、年急性加重次数、COPD评估测试量表（CAT）评分、呼吸困难指数（mMRC）评分设计A、B、C、D共4种治疗方案。A方案首选短效抗胆碱能药物（SAMA）或短效β受体激动剂（SABA）；次选长效抗胆碱能药物（LAMA），或长效β受体激动剂（LABA），或SABA＋SAMA。B方案首选LAMA或LABA；次选LAMA＋LABA。C方案首选LAMA或LABA＋吸入糖皮质激素（ICS）；次选LAMA＋LABA。D方案首选LAMA或LABA＋ICS，次选LAMA＋ICS，或ICS＋LABA＋LAMA，或LABA＋ICS＋磷酸二酯酶抑制剂，或LAMA＋LABA，或LAMA＋磷酸二酯酶抑制剂。

试验Ⅰ组予益气固表丸（党参、浮小麦、麸炒白术、法半夏、陈皮、紫苏子、茯苓、薏苡仁、防风、款冬花、伊贝母、黄芩、枇杷叶，新疆医科大学附属中医医院中药制剂室，批号20121212，0.19 g/丸），每次10丸，每日3次，口服。同时予模拟平喘敷贴膏（空白药袋，新疆医科大学附属中医医院药剂科），置于肺俞、膻中、脾俞、风门、定喘，上午11时外敷，外置发热贴（海氏海诺医疗公司），每次4～6 h，每周2次。试验Ⅱ组予模拟益气固表丸（模拟剂外观、内容物颜色与益气固表丸相似，主要成分为淀粉、焦糖，新疆医科大学附属中医医院中药制剂室），同时予平喘敷贴膏（含黄芪、雪莲、细辛、防风、桑白皮等，新疆医科大学附属中医医院中药制剂室）3 g；试验Ⅲ组予益气固表丸合平喘敷贴膏，对照组予模拟益气固表丸合模拟平喘敷贴膏；用法同上。连续治疗3个月，随访3个月。

1.8 观察指标

1.8.1 肺功能检测 患者检查前24 h不使用支气管扩张剂，休息15～20 min，心率＜120次/min，取下假牙，进行肺功能测定（美国Koko-Ldjend便携式肺功能仪），每人次3次，符合质量标准。分别记录用力肺活量（FVC）、用力呼气肺活量占预计值的百分比（FVC%）、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）、FEV1/FVC。

1.8.2 生存质量评估治疗前后行CAT评分[7]、BODE指数[8]、mMRC评分[9]。进行6 min步行试验（6MWT）[10]：于平坦地面划出一段长16.8 m的直线距离，两端各置一椅作为标志。受试者在其间往返走动，步履缓急根据体能决定。在旁监测的人员1 min报时1次，并记录受试者可能发生的气促、胸痛等不适。当其体力难以支撑时可暂时休息或中止试验。6 min后试验结束，监护人员统计受试者步行距离。

1.8.3 安全性评价 治疗前后晨起空腹检测肝肾功、血常规，心电图、胸片。

1.8.4 中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]。主症、次症按严重程度从轻到重分为4级，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分，舌脉不计分。各症状得分之和为中医症状总分。

1.9 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以±表示，组间比较采用方差分析；计数资料组间比较采用卡方检验。＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入患者共剔除6例，试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组各1例，对照组3例；脱落36例，试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组和对照组分别6、8、10、12例。224例完成临床试验的患者中，男性148例（66.1%），女性76例（33.9%）；年龄35～78岁，平均年龄（65.53±12.22）岁；近1年急性加重0～8次，平均（1.44±1.32）次；住院0～2次，平均（0.44±0.74）次；病程0.5～50年，平均（14.17±12.85）年；体质指数（BMI）为（24.35±3.79）kg/m2；FEV1/FVC为（55.19±11.92）%，FEV1%为（54.86±22.41）%，FVC%为（76.43±21.58）%；从事粉尘、特殊气味工作满1年49例（21.9%），有过敏史64例（28.6%），吸烟139例（62.1%），主动吸烟114例（82%），伴合并症（心血管系统疾病、骨质疏松、糖尿病等其他慢性病）98例（43.8%）。4组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 安全性检测

4组患者治疗前后血常规、肝肾功能均在正常范围，差异无统计学意义（＞0.05）。心电图、胸片均无改变。

2.3 4组治疗后各指标改善程度比较

治疗后3个试验组中医症状评分、CAT评分、mMRC评分、BODE指数降低，与对照组比较差异有统计学意义（＜0.05），6MWT距离增加优于对照组（＜0.05）。试验Ⅰ、Ⅱ组mMRC评分、BODE指数改善程度与试验Ⅲ组比较，差异有统计学意义（＜0.05），见表2。

2.4 4组治疗后3个月各指标改善程度比较

治疗后3个月，3个试验组中医症状评分均降低，FVC%、CAT评分、mMRC评分、BODE指数改善程度和6MWT增加距离与对照组比较差异有统计学意义（＜0.05）。FEV1%试验Ⅱ、Ⅲ组优于对照组（＜0.05）。mMRC评分改善程度、BODE指数改善程度试验Ⅰ、Ⅱ组优于试验Ⅲ组（＜0.05）。结果见表3。

表1 COPD稳定期肺脾气虚证患者一般资料4组比较（±s）

表2 4组COPD稳定期肺脾气虚证患者治疗后各指标改善程度比较（±s）

注：与试验Ⅰ组比较，*＜0.05；与试验Ⅲ组比较，#＜0.05；与对照组比较，▲＜0.05；Δ为治疗前后差值

表3 4组COPD稳定期肺脾气虚证患者治疗后3个月各指标改善程度比较（±s）

注：与试验Ⅰ组比较，*＜0.05；与试验Ⅲ组比较，#＜0.05；与对照组比较，▲＜0.05；Δ为治疗前后差值

3 讨论

COPD主要病机是久病肺虚，属本虚标实。发病早期多由于肺失宣降，痰湿内生，病位在肺，如长期受多种外邪侵袭，宣肃功能失常，日久肺气亏虚，病及脾肾，最终导致肺脾肾亏虚。COPD稳定期患者多见肺脾气虚或兼痰浊阻肺。对于发病机制复杂、趋于全身各系统病理变化的COPD而言，中药复方多靶点调控优势明显[12]。大量临床研究表明，中医药治疗COPD稳定期疗效较好[13-17]。

益气固表丸为参苓白术散合二陈汤化裁而成。方中党参补益肺气，浮小麦益气除热，止自汗盗汗，二者共为君药。麸炒白术健脾益气、燥湿利水、止汗，法半夏燥湿化痰、降逆和胃，陈皮理气燥湿祛痰，紫苏子温肺化痰、理气散结，四药共为臣药。茯苓、薏苡仁健脾渗湿，湿去而脾旺；防风祛风散寒；款冬花润肺化痰；伊贝母清肺化痰；黄芩苦寒泻火，善清上焦气分之热而清肺泻火；枇杷叶肃降肺气而止咳、润肺养阴，共为佐药。诸药合用，共奏益气固表、健脾燥湿、止咳化痰之功。平喘敷贴膏由黄芪、雪莲、细辛、防风、桑白皮等组成，配以发热贴，有宣肺平喘、止咳化痰之功。本研究表明，益气固表丸合平喘敷贴膏短期疗效和长期疗效均较为显著。治疗后和治疗后3个月，3个试验组中医症状评分改善程度优于对照组，CAT评分、mMRC评分、BODE指数改善程度和6MWT增加距离均优于对照组。mMRC评分、BODE指数改善程度在单纯服药、单纯敷贴的疗效优于联合治疗。

综上，益气固表丸合平喘敷贴膏治疗COPD稳定期肺脾气虚证疗效显著，且未发现不良反应。本研究联合治疗的效果并未优于单纯内治或外治，仍有待进一步研究。

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Clinical Study onPill Combined withExternal Application Ointment for Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage

LI Feng-sen1, XU Dan1, GAO Zhen1, LI Zheng1, JING Jing1, ZHANG Yan-li2, WANG Jing3

Objective To observe efficacy and safety ofPill combined withExternal Application Ointment for the treatment of COPD (lung-spleen qi deficiency type) at a stable stage. Methods A randomized, double-blind, and placebo-controlled method was used. Totally 266 cases of patients diagnosed with COPD lung-spleen qi deficiency syndrome were randomly divided into four groups. Experimental Ⅰ group (72 cases) was givenPill, 10 pills each time, three times a day, orally; at the same time, experimental Ⅰ group was given simulatedExternal Application Ointment (blank medical bag), for Feishu (BL13), danzhong (RN17), Pishu (BL20), Fengmen (BL12), and Dingchuan, external application at 11am each day, external heating stickers, 4-6 h each time, twice a week. Experimental Ⅱ group (64 cases) was given simulatedPill combined withExternal Application Ointment. Experimental Ⅲ (64 cases) was givenPill combined withExternal Application Ointment. Control group (66 cases) was given simulatedPill combined with simulatedExternal Application Ointment. The treatment lasted for three months, and the follow-up was three months. TCM symptom scores, FEV1%, FVC%, CAT, BODE index, mMRC, and 6MWT were observed. Results After three-month treatment and three-month follow-up, the improvement of TCM symptom scores of the 3 experimental groups was better than the control group (<0.05). The improvement of CAT, mMRC, BODE index, 6MWT, mMRC in the three treatment groups were better than the control group (<0.05). The improvement of mMRC and BODE in experimental Ⅰ and Ⅱ groups were better than those of experimental Ⅲ group (<0.05). After three-month treatment, the improvement of FVC% in the three experimental groups was better than the control group (<0.05). The improvement of FEV1% in the experimental Ⅱ and Ⅲ groups was better than the control group (<0.05). ConclusionPill combined withExternal Application Ointment has obvious efficacy for the treatment of COPD with lung-spleen qi deficiency type.

Pill;External Application Ointment; chronic obstructive pulmonary disease; stable stage

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.006

R259.63

A

1005-5304(2017)06-0022-05

新疆维吾尔自治区科技创新团队培养建设项目（2014751005）

徐丹，E-mail：scxdan@sina.com

（2016-08-16）

（修回日期：2016-10-08；编辑：季巍巍）