儿童幽门螺杆菌感染家族聚集性研究进展

李梦宇，刘改芳，于春艳

(河北医科大学第三医院 消化科，河北 石家庄 050050)

·综述·

儿童幽门螺杆菌感染家族聚集性研究进展

李梦宇，刘改芳，于春艳

(河北医科大学第三医院 消化科，河北 石家庄 050050)

幽门螺杆菌感染具传染性，儿童往往在早期感染且主要由家庭成员传播，其感染存在家族聚集现象。了解其家族聚集性可主动搜素感染儿童并进行干预，控制社会感染，降低胃癌风险。现将近期国内外儿童幽门螺杆菌感染的家族聚集性及其家庭内传播影响因素的研究予以综述。

螺杆菌， 幽门；家庭；因素分析，统计学；胃肿瘤; 儿童

2016年关于幽门螺杆菌感染管理的马斯特里赫特Ⅴ(Maastricht Ⅴ)共识[1]提出幽门螺杆菌(Helicobacter plori，H.pylori)胃炎是一种传染病，它可经口-口和粪-口传播，同时有研究证实H.pylori感染存在家族聚集现象，儿童的感染与父母及其他家庭成员的亲密接触有关。了解儿童H.pylori感染家族聚集性可指导家庭成员之间防治H.pylori感染，主动搜寻感染人群，得知儿童最小感染年龄，在胃癌前病变前进行根除，为预防胃癌打下基础。现将国内外关于儿童H.pylori感染家族聚集性及影响因素的临床研究综述如下。

1 儿童H.pylori感染的家族聚集性

国内外研究均显示儿童H.pylori感染存在家族聚集性，近年来，有关研究日益增多，且各地通过不同研究方法证实H.pylori感染的人群聚集现象，首先，我国谭晓林等[2]对广东省840个家庭进行14C-尿素呼气试验检测，年龄3～70岁，发现H.pylori感染在家庭内的分布不符合二项分布，在理论分布上发现H.pylori感染有家庭聚集性分布趋势，同时双亲均感染H.pylori的儿童感染率高于双亲未感染H.pylori的儿童，分别为51%和29%。相反地，张天哲等[3]对河北遵化地区260户农村居民血清抗-H.pylori抗体进行分析，年龄6～86岁，结果显示，H.pylori感染的家庭分布符合二项分布，在理论分布上未发现H.pylori感染的家庭聚集性分布，这可能因为农民外出打工使调查者避开数据不完整的家庭产生了选择偏倚所致，然而，他们仍证实，双亲血清抗体阳性的儿童H.pylori阳性率高于双亲阴性的，分别为65.96%和31.58%，这与谭晓林等研究结果一致。同时，王勇[4]对104例感染H.pylori的儿童父母进行13C-尿素呼气试验，结果示双亲H.pylori阳性的占49.0%，单亲阳性的占37.5%，双亲阴性的占13.5%。此外，国外也做了大量研究，首先，Ito等[5]对巴西 265个家庭行血清抗-H.pylori抗体检测，结果显示父母均阳性的儿童阳性率为16.0%；只有母亲阳性的儿童阳性率为14.9%；只有父亲阳性的儿童阳性率为9.9%；父母均阴性的儿童阳性为3.5%。同时，Weyermann等[6]对德国834个幼儿家庭进行家族聚集性前瞻性研究，在其3岁时检测结果显示，母亲或父亲H.pylori阳性的幼儿感染率比母亲或父亲H.pylori阴性的感染率高，分别为10.9% vs 0.9%和5.9% vs 1.7%，并得知患儿最小感染年龄为1岁。随后，Osaki等[7]通过多位点序列分型(MLST)和随机扩增多态性DNA(RAPD)分析了5个感染H.pylori家庭的19株基因型，有4个家庭显示H.pylori由母亲传播给儿童，2个家庭显示由父亲传播给儿童，1个家庭显示由同胞之间传播。同时，Yokota等[8]采用同样分析方法对35个家庭进行H.pylori基因型分析，结果表明双亲与儿童感染菌株一致的家庭占25.7%，母亲与儿童感染菌株一致的家庭占60%。因此，国内外研究表明：双亲H.pylori阳性的儿童阳性率高于单亲阳性的儿童，并均高于双亲阴性的儿童，其中，我国的聚集现象更为明显，这可能与我国的生活饮食条件、家庭环境及经济卫生较差有关；此外，国外患儿最小感染年龄为1岁，而我国相关研究和数据尚不完善，需进一步研究；再者，国外有大量家庭内H.pylori基因型分析证实儿童H.pylori感染主要来自家庭内部而非外源性传播，而我国相关研究相对较少，需进一步完善。总之，通过不同研究方法、不同国家、不同地域的研究均可得知，儿童H.pylori感染存在家族聚集性，这不仅可以指导父母中的感染者进行根除治疗预防继发性感染，还能主动搜寻家庭中被感染的儿童，得知其最小感染年龄，在 H.pylori导致其胃萎缩和(或)肠化之前进行干预，降低胃癌风险，对指导临床有更深一层的意义。

2 家庭内儿童H.pylori感染的影响因素

H.pylori对儿童的传播受H.pylori自身的变异、宿主基因多态性及家庭成员、环境等多种因素影响，了解其影响因素对切断H.pylori传播路径、预防儿童感染有重要指导意义，本文对家庭内儿童H.pylori感染的影响因素从以下4方面分述。

2.1 H.pylori基因变异 H.pylori感染通常在童年期，一旦感染就会持续存在，其对新宿主的适应主要基于基因的突变。Furuta等[9]对家庭成员的H.pylori基因型进行检测，提出在儿童的传播中H.pylori可能存在核苷酸替换，并认为H.pylori毒力基因的变异可能与儿童的感染有关。Didelot等[10]通过检测家庭成员胃体及胃窦两个部位的H.pylori基因组，发现了多重感染的现象，而且多重感染的菌株其基因重组率更大，提示多重感染对H.pylori的基因进化及流行病学有重要意义，因此临床中多重感染的检出和干预对控制其传播尤为重要。然而，我国目前尚无有关的报道，因此，需进一步研究指导临床。

2.2 宿主免疫遗传基因多态性 H.pylori的感染可引起机体的免疫反应，导致大量自噬细胞如巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞等产生，它们对维持细胞内稳态、调节炎症反应及防御细菌起核心作用[11]。首先，Raju等[12]发现，在有ATG16L1风险基因的人群中，自噬细胞的作用会降低，即使低载量和低毒力的菌株也会增加H.pylori感染的风险，宿主自噬基因ATG16L1的多态性可影响其对H.pylori的易感性。此外，H.pylori感染机体后，可诱导宿主产生各种细胞因子，由于受基因多态性影响，宿主分泌的细胞因子存在差异，研究者发现[13]，IL-10的基因多态性与幽门螺杆菌感染相关，其3种基因变异类型(rs1800896、rs3024491、rs1878672)与H.pylori的感染有很强的相关性。同时，Salagacka等[14]指出，C3435T ABCB1基因多态性可增加男性消化性溃疡患者H.pylori感染风险，机制可能是其编码的P-糖蛋白作为细胞因子的运载体可以调节多种细胞因子的活性(IL-1b，IL-2， IL-4， IFN-γ， TNF-α)，影响了机体的免疫应答，导致宿主对H.pylori易感。因此，进一步明确相关细胞因子的基因型对日后干预和预防H.pylori感染意义重大。此外，人类白细胞抗原组织相容性白血病抗原(HLA)复合体是最为复杂的调控人体适应性免疫应答和决定疾病易感性个体差异的主要基因系统，其中HLA-Ⅱ类基因中可能存在对幽门螺杆菌易感和(或)抵抗的基因，其基因多态性决定了个体间免疫应答及易感性的不同，王竞秋等[15]通过Meta分析发现在亚洲人群中，HLA-DQB1*0303等位基因可降低宿主对H.pylori的易感性，HLA-DQB1*0401、HLA-DQA1*0103和HLA-DQA1*0301等位基因可增加宿主的易感性。我国一项关于儿童HLA-DQB1基因多态性与幽门螺杆菌感染的关联性的Meta分析[16]显示，儿童H.pylori感染可能与HLA-DQB1*03032和HLA-DQB1*04位点有关。但由于HLA的高度多态性，不同地域、种族HLA的基因分布相差很大，因此需要进一步多地区、大样本的研究来分析HLA基因多态性及免疫遗传因素对H.pylori的影响。

2.3 家庭成员影响 家庭成员对H.pylori的传播起到至关重要的作用，研究者们发现，H.pylori在父母与儿童之间、配偶间及同胞间均可以传播[7]，其中母亲对儿童的传播占主导地位[5，7]，这可能与母亲对婴幼儿的喂养与亲密接触有关，母亲与婴幼儿间的亲吻、用口嚼食物喂食、共享餐具及共床等[17]都会增加儿童感染H.pylori的风险。同时，有研究显示[18]祖母也可对儿童进行H.pylori传播，祖孙传播也是重要的传播途径，而父亲、祖父并不是儿童感染H.pylori的独立因素，这可能是因为儿童在童年期与父亲或祖父之间的接触少于母亲或祖母。此外，一项来自巴西低收入家庭的研究显示[19]，除母婴传播外，年龄较小的同胞对H.pylori的传播意义重大，他们会将H.pylori传染给年龄较大的同胞。所以，针对家庭内儿童H.pylori感染的防治，不应仅限于对其父母的管理，与儿童有长期亲密接触的H.pylori感染者都应做好管理及宣教。

2.4 环境影响 研究表明，家庭环境对儿童H.pylori的传播也有很大的影响，在经济收入少、社会地位低、卫生条件差的人群中H.pylori感染率更高[2，20-21]；拥挤的住宿环境[20]、家庭成员多[22]、兄弟姐妹多[23]则H.pylori感染风险高，而拥有独立房间的儿童H.pylori感染率降低[7]。同时，土耳其有文献报道[24]，饮用瓶装水、规律饮酒、在果树培植区生活可以降低H.pylori感染风险，而吸烟可以使H.pylori风险增高。而另一项来自沙特阿拉伯的研究[20]显示，饮酒、进食生菜、辛辣食物是H.pylori感染的危险因素。由此可知，由于地域、种族、人口、生活环境及习惯等不同，各地区影响H.pylori感染因素的变异很大，所以需要进一步多地区、多国家、多种族的大样本研究来探讨各影响因素的确切性。

3 儿童H.pylori感染的管理

儿童H.pylori的感染具家族聚集性，以家庭为单位对H.pylori防治可以降低其感染率。目前预防感染的重点应放在切断传播途径和控制传染源上，而预防H.pylori感染的疫苗尚在研制中，针对其口-口及粪-口传播的特点，应宣传合理、卫生的喂养和生活方式，注意避免与婴幼儿和儿童进行口对口接触、实施分食制、做好餐具消毒、提供给儿童独立的房间、饮用干净的水源、养成饭前洗手等习惯。H.pylori传播的传染源为其感染者，2015年京都全球共识提出[25]，H.pylori感染者始终具有传染性，根除H.pylori可减少传染源，因此，对家庭内H.pylori感染者进行根除治疗可以防止继发性感染。同时，MaastrichtⅤ中提出[1]，在出现萎缩和肠化之前根除幽门螺杆菌可降低胃癌风险，日本儿童H.pylori感染往往在12岁前，且在20岁之后部分出现萎缩/肠化[26]，因此，日本在12～20岁搜寻感染者进行根除以预防胃癌。然而，我国限于当前的经济水平及认识水平，只能通过家族聚集性主动搜寻被感染儿童，鉴于目前尚无数据报道中国H.pylori感染者出现胃萎缩和肠化的时间，因此，需要进一步调查研究提供合理的根除时机。

H.pylori感染的控制仍是社会的一项难题，家庭内儿童的感染主要由父母传播，疫苗的研制将使其受益，同时，影响家庭内传播的各种因素受地域、种族、人群、生活习惯及样本量的限制，将来需要多地域、多国家、多种族大样本的研究去进一步证实各影响因素的确切性。此外，宿主的基因多态性也因人而异，基因多态性对宿主的免疫遗传易感性有重要影响，因此，针对儿童H.pylori感染，基因水平的防治策略可成为重要手段。总之，通过家族聚集性以家庭为单位对儿童进行搜寻及防治，不仅有望降低社会上H.pylori的感染率，还可以降低胃癌风险，对防治H.pylori相关疾病意义重大。

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刘改芳，Email: liugaifang@medmail.com.cn

R725.7

A

1004-583X(2017)05-0450-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.019

2016-11-29 编辑:武峪峰