p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌发病风险的Meta分析

张万生，郭彬彬，于 航，腾 飞，王立国

(吉林医药学院附属医院泌尿外科，吉林 132013)

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

循证医学doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.032

p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌发病风险的Meta分析

张万生，郭彬彬，于 航，腾 飞，王立国△

(吉林医药学院附属医院泌尿外科，吉林 132013)

目的利用Meta分析的方法系统评价p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌发病风险的关系。方法检索PubMed、Medline、Ovid、万方和CNKI数据库，筛查p53基因codon72多态性位点与亚洲人群前列腺癌易感性关联的病例-对照研究。采用Stata 12.0软件对获得的各项研究数据进行统计分析，并评估数据的可靠性和统计文献的发表偏倚等。结果Meta分析显示，p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌发病风险无明显相关性。对对照组来源进行亚组分析结果显示，基于医院来源的亚组，codon72多态性在Pvs. A[OR=0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001]、PPvs. AA[OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000]、PA+PPvs. AA[OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001]等模型中均能显著降低亚洲人群的前列腺癌易感性。然而，在对照组来源基于普通人群的亚组中，codon72多态性位点在PAvs. AA[OR=1.664,95%CI(1.272,2.177),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=1.314,95%CI(1.020,1.693),P=0.003 6]的基因型中却增加了亚洲人群前列腺癌发生的危险性。根据是否符合HWE平衡进行了亚组分析，结果发现，在不符合HWE平衡的亚组中，p53基因codon72多态性在PPvs. AA[OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=0.564,95%CI(0.330,0.964),P=0.036]的基因型中是降低亚洲人群前列腺癌易感性的一个保护因素。结论p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌易感性无关。

前列腺肿瘤；p53基因；codon72；多态性

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤。在美国，前列腺癌发病率位居所有男性恶性肿瘤首位，占男性肿瘤新发病例的25%。统计指出，仅2009年，美国新诊断的PC病例就高达19 000例，累计死亡病例27 000例[1]。至今，我国前列腺癌的发病率仍远远低于欧美等发达国家，但是随着社会老龄化进展、饮食结构及生活方式改变以及当前疾病诊断水平的不断提高，我国前列腺癌患者临床诊断率不断上升，然而，关于该疾病的病因目前尚未明确。近年来，研究指出基因等遗传因素在前列腺癌的发病机制中起到了重要作用[2-3]。

p53是一种抑癌基因，在细胞生长调节、分裂及凋亡中起着至关重要的作用[4]。该基因位于17p13上，其突变是人类所有癌症类型中最为常见的一种[5]。除体细胞突变外，野生型p53基因多态性也可以改变该基因的功能。在普通人群中，与肿瘤发生、发展相关最为密切的多态性是p53基因密码子72所编码的精氨酸(CGC)被脯氨酸(CCC)取代[6]。这种氨基酸序列的变化，可以影响p53蛋白与靶基因反应元件结合的能力，或改变p53蛋白的稳定性及该基因与其他蛋白的相互作用[7]。这种改变可以促进肿瘤的发生发展，导致肿瘤患者预后不良[8]。

在过去的几十年间，有大量的研究探讨了p53基因codon72多态性与各种肿瘤易感性的关联，包括肺癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌等。然而，这些研究结论却不尽相同。这主要归因于单个研究所纳入人群不同、纳入病例的标准及各自研究规模等的差异。本Meta分析拟综合以往发表的所有有关亚洲人群前列腺癌易感性文献来进一步明确p53基因codon72多态性位点与亚洲人群前列腺癌易感性的关联。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)已经公开发表的研究，内容涉及p53基因codon72多态性的基因型频率与亚洲人群前列腺癌的独立病例-对照研究；(2)病例组和对照组诊断明确，统计方法得当，数据明确，有综合统计指标；(3)各文献研究方法类似；(4)同一研究机构针对同一人群进行研究分析的文献，选择最近发表或者样本量最大的1篇文献作为研究对象。

1.2剔除标准 (1)原始文献的内容未涉及p53基因codon72多态性的研究；(2)重复报道的病例-对照研究；(3)资料提供不完整，在与原文作者联系后未取得补充数据的研究。

1.3检索策略 采用p53、polymorphism、mutation、variant、genotype、prostate cancer、prostate tumor、prostate carcinoma、prostate neoplasm等作为英文关键词，使用PubMed、Medline和Ovid对与关键词相关的文献进行检索，使用p53、前列腺癌、前列腺肿瘤等为中文检索词，在CNKI和万方数据库上进行检索。对所检索到的全文进行评价，分析其中是否含有研究p53 codon72多态性与亚洲人群前列腺癌易感性的关系的相关信息。

1.4资料提取 由2位研究者分别进行数据提取。并按照纳入和排除标准逐一筛选，最终纳入7篇符合条件的文献，共有病例1 068例，对照1 187例。

1.5统计学处理 采用Stata 12.0软件进行分析。计数资料采用比数比(odd ratio，OR)和95%可置信区间(confidence interval，95%CI)表达。(1)异质性的检验：数据合并前先进行异质性分析。采用Q检验和I2检验，若P>0.05或I2<50%提示各研究间不存在异质性或者异质性较小，计算采用固定效应模型分析，反之，则采用随机效应模型。(2)H-W 遗传平衡检验。(3)偏倚的评价：以漏斗图的对称性及宽度范围来评价。

2 结 果

2.1纳入文献的基本特征 文献筛选流程见图1。初检获得相关文献75篇，阅读标题、摘要和全文，根据文献纳入和剔除标准，最终纳入符合要求的文献7篇。试验设计均为病例-对照研究，但是仅有一项研究对照组的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。全部文献来自于亚洲人群研究[9-15]，包括1 068例病例组和1 187例对照人群。所有纳入研究均采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)；有5项研究对照组来源为普通人群，其余2项研究对照组来源为医院人群，见表1。

图1 文献检索及筛选流程图

HWE：哈迪温伯格平衡；HB:基于医院的；PB:基于人群的。

表2 p53 codon72位密码子与亚洲人群前列腺癌易感性关系的Meta分析结果

续表2 p53 codon72位密码子与亚洲人群前列腺癌易感性关系的Meta分析结果

PH:异质性P值；PZ：显著性P值；Y：符合HWE平衡；N：不符合HWE平衡

2.2Meta分析结果 Meta分析的结果详见表2。纳入文献的结果在Pvs. A、PPvs. AA、PAvs. AA、PA+PPvs. AA、PPvs. PA+AA基因型的比较模型中均存在明显异质性。各基因分型结果显示，p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌易感性无关。对对照组来源进行亚组分析结果显示，基于医院的亚组中，p53基因codon72多态性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比较模型中均能显著地降低前列腺癌的发生。然而，在对照组来源基于人群的亚组中，p53基因codon72多态性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中却增加了前列腺癌发生的危险性。根据是否符合HWE平衡进行了亚组分析，结果得出，在不符合HWE平衡的亚组中，p53基因codon72多态性在PPvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中是降低前列腺癌易感性的一个保护因素(图2、表2)。

图2 p53基因codon72多态性在基于医院的亚组中与亚洲人群前列腺癌易感性的关联(P vs. A)

图3 p53基因codon72位点与前列腺癌易感性关系漏斗图(P vs. A)

2.3敏感性分析和发表偏倚 本研究采用逐一排除单个研究进行敏感性分析，提示合并的OR值未见明显改变，提示Meta分析结果稳定可靠。漏斗图基本对称，Egger′s检验也显示无明显发表偏倚，提示纳入的研究具有良好较好的代表性，见图3。

3 讨 论

p53定位于17p13.1，有11个外显子和10个内含子，产物相对分子质量为53×103[16]。正常p53基因的生物学功能如同基因组卫士，能够在G1期检测DNA的损伤点，监视细胞基因组是否具有完整性。一旦DNA有损伤，p53基因将阻止DNA复制，修复损伤的DNA；如果修复成功，DNA继续复制；如果修复失败，p53基因则引发细胞凋亡。p53基因突变最常见于p53基因第4外显子上p53基因codon72位点。有研究表明p53基因codon72位点碱基C>G的突变能够导致编码的氨基酸脯氨酸转变为精氨酸，从而使得p53表达下降，肺癌、胃癌等癌症的易感性增加[17-18]。

前列腺癌作为全球性癌症相关死亡的主要原因，其发生发展的分子机制尚不清楚[19]。孙衍增等[20]运用免疫组织化学技术对30例前列腺癌和20例良性前列腺增生组织中p53蛋白和PCNA进行检测发现，p53蛋白在前列腺癌中的阳性率为63.3%，表明在人类前列腺癌的发生过程中，p53基因突变是一个重要的遗传学事件。目前的研究中，已有Meta分析报道证实有Arg等位基因的白种人有易患前列腺癌的风险。然而尚无统一明确的数据显示亚洲人群中p53 codon72基因多态性与前列腺癌的关系。现有关于p53基因codon72多态性与前列腺癌易感性的研究尚存在争议与不一致性。Zhang等[21]研究认为p53基因codon72多态性与前列腺癌的发生无关联[AAvs. PP:OR=0.88;95%CI(0.62,1.25);PA+PPvs. AA:OR=1.05,95%CI(0.78,1.43);PPvs. PA+AA:OR=0.85,95%CI(0.67,1.06)]。然而Babaei等[22]研究表明p53基因codon72多态性明显增加了患前列腺癌的风险[OR=6.8,95%CI(1.8,25.1),P=0.005]。Khan等[15]也证实了p53 codon72多态性与前列腺癌的发生有关。Sun等[23]研究发现p53基因codon72位点亦与前列腺癌的发生和进展显著相关。因此，本文对近年来基于亚洲人群的5篇有关p53基因codon72多态性与前列腺癌关系的病例-对照研究进行Meta分析，以系统地求证二者之间的关联。本Meta分析表明，在总体分析中，p53基因codon72多态性与亚洲人群前列腺癌易感性无关。考虑到相同的基因多态性在不同对照组来源可能在前列腺癌易感性中起不同的作用。因此，对对照组来源进行亚组分析结果显示，基于医院的亚组中，p53基因codon72多态性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比较模型中均能显著地降低前列腺癌的发生。而在对照组来源基于人群的亚组中，p53基因codon72多态性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中却能增加前列腺癌的易感性。这表明对照组来源的不同可能是导致p53基因codon72多态性位点各基因型明显异质性的一个重要原因。正如预期，当对对照组来源分为基于医院和基于人群两组进行分析后，异质性显著降低。

Meta分析是对原始文献研究结果的统计合成，因此其结果易受到发表偏倚、查询偏倚、混杂因素的影响。由于本研究的条件限制，只能收集到已发表文献和本课题组的研究数据，导致纳入病例和对照组的数目小，可能对分析结果有一定影响。因为前列腺癌是一系列环境和基因以及基因与基因相互作用的结果，原始数据的缺乏，导致不能分析基因与基因相互作用及基因与环境之间的相互作用，对最后的结果也会产生一定的影响。因此需要在更大样本不同人群中进行更广泛的研究及多基因多位点同时研究，结合更详细的环境暴露资料，才能获得更准确的结论。

总而言之，本研究认为p53基因codon72多态性位点与亚洲人群前列腺癌易感性无相关性，需要未来更多合理设计的大型研究进一步论证该结论。

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Ametaanalysisofp53genecodon72polymorphismandonsetriskofprostatecanceramongAsianpopulation

ZhangWansheng，GuoBinbin，YuHang，TengFei，WangLiguo△

(DepartmentofUrologySurgery,AffiliatedHospitalofJinlinMedicalCollege,Jilin,Jilin132013,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of prostate cancer (PCa) among Asian population by meta -analysis.MethodsThe databases of PubMed,Medline,Ovid,Wanfang and CNKI were retrieved for screening the case control trials on the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of PCa among Asian population.The obtained data were statistically analyzed by using the Stata 12.0 software,moreover the data reliability and publication bias of statistical literature were evaluated.ResultsThe meta analysis showed that the p53 gene codon72 polymorphism had no obvious correlation with PCa onset risk in Asian population.The subgroup analysis results on the control source showed the coden72 polymorphism in Pvs. A,PPvs. AA,PA+PPvs. AA models based on the hospital source subgroup could significantly decrease the Pca susceptibility among Asian population[Pvs. A:OR= 0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001;PPvs. AA:OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001],whereas the codon 72 polymorphism in PAvs. AA and PA+PPvs. AA genotypes in the control source subgroup based on the common population increased the PCa onset risk among Asian population [PAvs. AA:OR=1.664,95%CI(1.272，2.177),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=1.314,95%CI(1.020，1.693),P=0.003 6].The subgroup analysis was conducted according to whether conforming to the HWE equilibrium,the results showed p53 gene codon 72 polymorphosm was a protective factor for decreasing PCa susceptibility among Asian population in the subgroup unconforming to the HWE equilibrium [PPvs. AA:OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.564,95%CI=(0.330,0.964),P=0.036].Conclusionp53 gene codon72 polymorphism has no relation with PCa susceptibility among Asian population.

prostate neoplasms;p53 gene;codon72;polymorphism

R697+3

A

1671-8348(2017)25-3556-04

年份种族基因分型方法对照组来源肿瘤类型病例组GGGCCC对照组GGGCCCP(HWE)Suzuki等[9]2003亚洲PCR⁃RFLPHBPC204648757410．029Huang等[10]2004亚洲PCR⁃RFLPHBPC66924254109840．102Wu等[11]2004亚洲PCR⁃RFLPPBPC2061113053430．093Hirata等[12]2007亚洲PCR⁃RFLPPBPC2289562680610．978Hirata等[13]2009亚洲PCR⁃RFLPPBPC2075452680610．978Chen等[14]2010亚洲PCR⁃RFLPPBPC411293986140420．227Khan等[15]2014亚洲PCR⁃RFLPPBPC27101181628630．000

2016-12-08

2017-06-23)

作者简介：张万生(1981-)，硕士，主治医师，主要从事前列腺癌的基础研究。

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，E-mail:urolancet@sina.com。